近年来，mRNA疫苗技术的迅猛发展为全球公共卫生带来了革命性的变化。然而，如何实现mRNA疫苗的精准递送、避免脱靶效应和潜在毒性，仍然是当前疫苗研发领域亟待解决的关键问题之一。近日，来自日本北海道大学药学院的Yusuke Sato教授团队与德国默克公司合作，在国际权威期刊《Journal of Controlled Release》上发表题为“Splenic B cell-targeting lipid nanoparticles for safe and effective mRNA vaccine delivery”的研究论文。该研究提出了一种新型的脂质纳米颗粒（LNPs）设计策略，通过调控脂质组分比例，实现了mRNA疫苗对脾脏B细胞的精准靶向递送，并显著降低了肝脏毒性风险。

【期刊】Journal of Controlled Release

【IF值】10.5

【DOI】10.1016/j.jconrel.2025.113687

目前临床使用的mRNA-LNP疫苗（如辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗）在肌肉注射后，部分LNPs可能进入血液循环，意外地将mRNA递送至肝脏等非靶向器官，导致潜在的肝脏毒性风险。因此，如何实现mRNA疫苗的精准递送、避免脱靶效应，成为当前疫苗研发领域的重要课题。为解决上述问题，研究团队设计了一种新型的可电离脂质库——iTOT脂质库。该脂质库以三油酰基三羟甲基氨基甲烷（Tris）为骨架，通过简单的两步合成法即可高效制备，具有成本低、产率高、易于规模化生产的优势。

图1 离子化三油酰基三（iTOT）脂质分子的结构和表征

研究人员系统地优化了脂质纳米颗粒（LNPs）的组成比例，发现通过调节饱和磷脂DSPC的含量，可以显著改变LNPs的体内分布特性。当DSPC含量从3 mol%（称为3%DSPC-LNPs，配方为TOT-5/DSPC/cholesterol/DMG-PEG=65:3:32:1.5 mol%）达到15 mol%时（称为15%DSPC-LNPs，配方为TOT-5/DSPC/cholesterol/DMG-PEG=65:15:20:1.5 mol%），LNPs的递送靶点从肝脏显著转移至脾脏，尤其是脾脏中的B细胞。

图2 基于iTOT的LNPs中饱和磷脂酰胆碱（PC）含量决定了其脾脏B细胞靶向性

研究进一步揭示了15%DSPC-LNPs实现脾脏B细胞靶向递送的机制：

另外，研究人员通过体外细胞实验和体内动物实验，证实了补体受体CD21/35在脾脏B细胞摄取15%DSPC-LNPs中的关键作用。通过阻断CD21/35受体，显著抑制了B细胞对LNPs的摄取（图3C），进一步验证了补体途径在LNPs靶向递送中的重要性。

图3 15%DSPC-LNP的细胞摄取机理研究

研究团队最后评估了15%DSPC-LNPs作为肌肉注射疫苗的安全性和有效性，15%DSPC-LNPs在肌肉注射后，能够有效诱导抗原特异性IgG抗体产生，并显著增强抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应，免疫效果与临床使用的SM-102疫苗相当甚至更优，并且与临床使用的SM-102疫苗相比，15%DSPC-LNPs显著降低了肝脏毒性风险。血清生化指标（如ALT、AST）和组织病理学检查均显示，15%DSPC-LNPs未引起明显的肝脏损伤，而SM-102疫苗则表现出明显的肝毒性。此外，15%DSPC-LNPs还显著降低了炎症因子（如IFN-γ、CXCL10）的释放水平，进一步证实了其安全性优势。

图4 15%DSPC作为肌肉注射疫苗制剂的有效性和安全性

本研究提出了通过调控脂质组分比例，实现mRNA疫苗精准靶向递送的新策略。研究成果不仅揭示了LNPs表面特性与蛋白冠形成之间的关系，还阐明了补体途径在脾脏B细胞靶向递送中的关键作用，为未来mRNA疫苗的精准设计提供了重要理论依据。更重要的是，本研究开发的15%DSPC-LNPs疫苗平台，具有显著的安全性优势，能够有效避免肝脏脱靶效应，降低疫苗接种后的不良反应风险。这一成果有望推动下一代mRNA疫苗的研发与临床转化，为全球公共卫生事业做出积极贡献。