近日，西安交通大学第一附属医院陆港院区血管外科团队成功为78岁的重度阿尔茨海默病患者实施了颈深淋巴管-静脉吻合术（LVA）。术后，患者恢复了一定认知功能并可认出自己子女，提供了阿尔兹海默病恢复的希望。
LVA手术的原理是通过加速颈部淋巴引流，减少脑内淋巴系统中β-淀粉样蛋白的异常堆积，进而一定程度上改善大脑中被扰乱的神经元间信息传递。不过LVA手术仍处于临床研究阶段，是治疗阿尔茨海默病的一种探索和尝试。
阿尔茨海默症（AD）是一种以记忆衰退和认知障碍为特征的神经退行性疾病，其核心病理表现为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常磷酸化形成的神经纤维缠结。
多年累积的研究已证实了阿尔茨海默症（AD）的病理进程与多种蛋白质翻译后修饰（PTMs）的异常调控密切相关。除了广泛所知的磷酸化，近年来发现蛋白乙酰化修饰也深度参与了AD的发生发展：AD患者大脑中普遍存在组蛋白乙酰化水平降低，导致与记忆相关的基因表达受阻；而Tau蛋白的异常乙酰化则会抑制其降解，加速神经纤维缠结的形成。此外，调控乙酰化的关键酶（如HDACs和Sirtuins）在AD模型中表现出显著异常，成为潜在的治疗靶点。较知名的药物如HDAC抑制剂（伏立诺他），在动物实验中显示出改善认知功能的潜力，而SIRT1激活剂（白藜芦醇）则可通过增强自噬清除Aβ。
随着蛋白与表观遗传学研究的深入，蛋白乙酰化修饰不仅为理解AD的发病机制提供了新视角，也为开发新型干预策略带来了希望。本文借由三篇乙酰化相关研究逐层递进，探讨乙酰化调控如何影响AD，并展望未来的治疗方向。
1. 蛋白乙酰化与阿尔兹海默病的关系
Tau蛋白(MAPT)基因位于17号染色体，可与微管蛋白结合，促进微管的组装和稳定化。早在2010年的研究中，就已发现异常磷酸化tau（p-tau）通过破坏tau结合微管的能力，使得tau聚集并纤维化成神经纤维缠结（NFT）（即p-tau的积累），这是tau介导的神经退行性病变的基础，也作为晚期疾病的重要诊断标志物（Min, 2010）。
研究团队发现了两种特异性识别乙酰化tau（ac-tau）的抗体（Ab708和9AB），发现ac-tau在tau病变早期（Braak分期1-4）患者脑中水平显著升高（图1）。
图1
对tau蛋白乙酰化的调控与乙酰化酶和去乙酰化酶相关：组蛋白乙酰转移酶p300负责tau的乙酰化，而NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT1则促进tau的去乙酰化。SIRT1缺失会导致ac-tau和p-tau水平升高，而抑制p300可显著降低ac-tau和p-tau（图2,F）。
图2
乙酰化通过竞争性占据tau蛋白的泛素化位点（如K163、K174、K180），阻止其被泛素化标记，从而抑制蛋白酶体介导的降解（图3，E-F）。通过不同浓度的SIRT1抑制剂EX527（1-50μM）测试，发现SIRT1抑制剂以剂量依赖性的方式抑制了tau泛素化，随着EX527加入量的增加，tau蛋白泛素化被抑制，而其乙酰化程度增加。
图3
文章明确了tau蛋白对神经病变的影响方式：去乙酰化酶SIRT1的缺失导致乙酰化tau（ac-tau）积累，使得tau蛋白泛素化程度下降&磷酸化上升，进而通过破坏微管结合能力及抑制蛋白酶体降解加剧了对神经系统的毒性，最终导致了tau乙酰化介导的神经退行性病变（图4）。
在治疗层面，靶向抑制p300或激活SIRT1可以有效阻断这个通路，可成为早期治疗神经退行性疾病的新策略。
图4
2. 线粒体功能与K274/K281位点的Tau蛋白乙酰化
在这篇2023年文章中，研究人员聚焦tau蛋白在K274/K281位点的乙酰化对线粒体功能的影响及其在认知障碍中的作用。通过构建模拟乙酰化（TauKQ）和非乙酰化（TauKR）的tau突变体，发现乙酰化tau通过破坏线粒体动态平衡和生物合成，加剧神经元损伤和认知缺陷（Liu, 2023）。
相比上一篇文章，本研究做了更多的行为学测试及神经系统检测：
研究通过构建模拟乙酰化（TauKQ）和非乙酰化（TauKR）的tau突变体，发现TauKQ显著加重小鼠的学习和记忆缺陷。在其他行为学测试如Morris水迷宫测试中，TauKQ组的表现也与海马CA1区神经元数量减少、树突棘密度降低、神经元树突复杂性降低的特征显著相关（图5，D-S）。
图5
本文最核心的研究内容是发现了乙酰化tau与线粒体功能障碍的关联：TauKQ破坏线粒体稳态，抑制生物合成并促进分裂。
线粒体生物合成减少
TauKQ降低PGC-1α、Nrf1和Tfam的表达（图3A-F），并减少mtDNA拷贝数，表明线粒体新生受损（图6）。
线粒体动态失衡
TauKQ减少融合蛋白（Mfn1/2、Opa1）表达，导致线粒体碎片化，电镜观察显示线粒体肿胀、嵴结构破坏（图7，A-J）。
线粒体功能下降
TauKQ增加ROS水平、降低ATP产量，并损害线粒体膜电位。这些数据表明，乙酰化tau通过抑制线粒体生物合成和促进分裂，加剧能量代谢障碍。
图6
图7
为恢复线粒体稳态，研究进一步测试了线粒体保护剂BGP-15的治疗效果。发现BGP-15可通过上调PGC-1α/Nrf1/Tfam和融合蛋白（Mfn1/2、Opa1），逆转线粒体碎片化（图8，C-D）。此外，BGP-15改善神经元的功能还体现在减少神经元凋亡、恢复树突复杂性，恢复TauKQ小鼠的空间记忆和恐惧记忆上，为AD治疗提供了新策略。
图8
3. tau蛋白K174位点乙酰化（ac-tauK174）的免疫疗法
在2024年的研究中，研究团队结合了更新的研究思路与技术（如SPR），将重点放在了特异性靶向ac-tauK174的抗体上，并验证其疗效；同时结合snRNA-seq揭示了抗体对神经炎症和髓鞘修复的调控机制（Parra, 2024）。
研究探讨了针对tau蛋白K174位点乙酰化（ac-tauK174）的免疫疗法在tau病变和创伤性脑损伤（TBI）中的神经保护作用。研究团队开发了两种特异性抗ac-tauK174单克隆抗体，并在P301S tau转基因小鼠（PS19模型）中验证其疗效（图9）。
图9
抗体的特异性通过WB和表面等离子共振（SPR）实验，证实两种抗体（Clone1和Clone2）对ac-tauK174具有高特异性和亲和力。
对小鼠每周腹腔注射Clone 1抗体显著减轻了PS19小鼠的体重、运动协调障碍和空间记忆缺陷（图10），并减少了tau病理沉积（AT8阳性信号）和海马体积损失。在纤维诱导的tau扩散模型中，Clone 2抗体显著降低了tau聚集体的扩散（图11）。
图10
图11
在TBI模型中，抗体治疗方案也展现出了其对TBI诱导的神经炎症的保护作用和记忆障碍的恢复能力，并通过snRNA-seq发现其能逆转小胶质细胞和少突胶质细胞的转录组异常，揭示了抗体对神经炎症和髓鞘修复的调控机制。
此外，本研究还在TBI患者血浆中检测到了ac-tauK174水平在24小时内显著升高（图12，H-I），支持其作为治疗靶点的潜力和临床应用可行性。
图12
总结
早期研究聚焦于tau蛋白乙酰化（如K174位点）的病理机制，证实其在阿尔茨海默病（AD）和tau病变中的关键作用，为靶向治疗提供了理论基础。随后，通过小分子抑制剂（如p300/CBP抑制剂）干预tau乙酰化，在动物模型中显著减轻tau病理并改善认知功能，标志着从机制研究向治疗策略的转化。近年的研究则结合新型检测方式，进一步为免疫治疗和临床转化展开探索：开发了特异性抗ac-tauK174单克隆抗体，不仅验证其对神经炎症和髓鞘修复的调控机制，并得出了一定病患临床检测的结果。
未来，结合抗体工程优化（如人源化改造）和临床试验验证，靶向免疫疗法（如ac-tauK174）有望成为tau病变和TBI相关神经退行性疾病的新型治疗策略，同时其血浆检测或可助力早期诊断和疗效监测，凸显了tau研究向精准医学迈进的潜力。
Reference
Neuron 67(6), 953–966.
Redox biology 62, 102697.
Molecular neurodegeneration 19(1), 51.
沪公网安备 31011002003500