近年来，核酸药物（如siRNA、mRNA）在治疗癌症、遗传病和神经退行性疾病等领域展现出巨大潜力。然而，如何高效、安全地将这些药物递送到大脑，穿越血脑屏障（BBB），一直是科学界面临的重大挑战。近日，发表在Nature Communications杂志上的题为Berberine-inspired ionizable lipid for selfstructure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics的研究提出了一种创新的解决方案：以天然黄连素（Berberine）为灵感设计的离子化脂质纳米粒子（LNP），实现了核酸药物的高效脑靶向递送。

【期刊】Nature Communications

【IF值】14.7

【DOI】10.1038/s41467-025-57488-0

研究背景

血脑屏障（BBB）是保护大脑免受外界毒素侵害的重要屏障，但同时也阻碍了绝大多数药物进入大脑。传统的药物递送系统如脂质纳米粒子（LNP），在肝脏、脾脏、肺部等器官的靶向递送方面取得了显著成功，但在脑部递送方面却始终难以突破。如何设计一种能够高效穿越BBB的递送系统，成为神经疾病治疗领域亟待解决的难题。

天然产物，尤其是植物来源的小分子化合物，近年来在药物递送领域展现出独特优势。例如，绿茶中的EGCG、丹宁酸（TA）等天然分子已被成功用于药物递送。然而，具有强大生物膜穿透能力以及核酸结合能力的天然生物碱类化合物，却尚未得到充分开发。黄连素（Berberine）是一种著名的异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理活性。研究发现，黄连素及其衍生物不仅能与核酸（尤其是mRNA的poly(A)尾）发生特异性结合，还能与脑部多巴胺D3受体（DRD3）特异性结合，这为脑靶向药物递送提供了新的思路。

图1 黄连素脂类纳米颗粒（BE）靶向脑传递的设计和机制示意图

创新设计：黄连素启发的离子化脂质纳米粒子（BE-LNP）

研究团队以黄连素的四氢异喹啉结构为基础，设计了一系列新型离子化脂质分子（BE lipidoids）。这些脂质分子具备高效核酸结合能力、低免疫原性与神经保护作用，研究团队通过系统筛选，最终确定了名为A2-B13的脂质分子作为最佳候选物，并进一步优化了纳米粒子的组成比例，按照A2-B13:DOPC:Chol:DMG-PEG2000 = 39:30:30:1的摩尔比制备出粒径约70 nm、稳定性良好的BE-LNP。

图2 A2-B13脂质分子的设计筛选

为了进一步提高脑靶向效率，研究团队创新性地提出了酸碱配对策略：利用天然有机酸（如黄芩苷、EGCG、柠檬酸）与BE脂质分子形成复合物，显著提高了纳米粒子的稳定性和脑靶向能力。其中，黄芩苷（Scutellarin，ST）与BE的复合物（BE-ST）表现出最佳的脑靶向效果。

图3 BE-ST纳米颗粒的脑靶向性能评价

临床前研究：阿尔茨海默病、脑胶质瘤和隐球菌脑膜炎的治疗潜力

研究团队进一步在如下几种常见脑部疾病模型中验证BE-ST纳米粒子的治疗潜力：

1.阿尔茨海默病（AD）模型

通过递送靶向BACE1基因的siRNA，显著降低了脑内β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白磷酸化水平，改善了小鼠的认知功能。

图4 BE-ST@siBACE1治疗可改善APP/PS1小鼠的认知功能

2. 隐球菌脑膜炎模型：

通过递送抗真菌药物两性霉素B（AMB），显著降低了脑内真菌负荷，改善了小鼠的生存率。

图5 BE-ST能够将小分子药物AMB高效地递送到脑部，改善脑膜炎小鼠生存率

小结

本研究首次提出了以天然黄连素为灵感设计的离子化脂质纳米粒子，实现了核酸药物的高效脑靶向递送。这一创新策略不仅突破了传统脑靶向递送的瓶颈，还充分利用了天然产物的药理活性，实现了递送载体与药物的协同治疗效果。同时，这一策略也有望拓展至其他难以递送的器官和组织，为核酸药物的临床转化提供强有力的技术支撑。