在药物递送领域，脂质体药物因其独特的优势而备受关注。自1995年FDA批准第一个PEG长循环脂质体阿霉素用于治疗转移性卵巢癌，至今已经有数十个脂质体药物被批准上市。此外，近年来为快速控制新冠疫情而紧急上市的mRNA疫苗也属于脂质体药物。

尽管脂质体药物应用已经比较成熟，但是其在体内的代谢机制尚不十分清晰。2024年7月复旦大学基础医学院占昌友教授团队在Nature Communications上在线发表Kupffer cells determine intrahepatic traffic of PEGylated liposomal doxorubicin，揭示了Kupffer细胞在PEG长循环脂质体阿霉素的肝内摄取、代谢和排泄中占主导地位。

Kupffer细胞捕获大部分脂质体

大部分脂质体药物在静脉注射后，主要在肝脏中累积。作者对小鼠尾静脉注射荧光标记PEG脂质体，然后在不同时间点检测肝内不同细胞对脂质体的摄取情况。结果显示，Kupffer细胞对脂质体的捕获能力最强。使用氯膦酸盐脂质体清除Kupffer细胞后，作者发现肝内脂质体的摄取明显下降。这再次证明Kupffer细胞是肝内摄取脂质体的主要细胞。

Kupffer细胞偏向捕获脂质体药物而非游离药物

作者进一步比较了游离阿霉素、普通脂质体阿霉素和PEG脂质体阿霉素在小鼠肝脏内的分布，结果显示游离的阿霉素进入肝脏后快速被肝实质细胞捕获，然后被快速清除；而脂质体阿霉素则快速被Kupffer细胞捕获，且PEG修饰的脂质体更容易被Kupffer细胞捕获。同时，脂质体阿霉素在肝实质细胞中呈现带状分布。

Kupffer细胞促进脂质体阿霉素的转运

从空间角度来说，药物经静脉进入肝脏会先接触到Kupffer细胞和肝窦内皮细胞而非肝实质细胞。为了探究脂质体阿霉素被Kupffer细胞捕获和其在肝实质细胞中分布之间的关系，作者制备了不同粒径的脂质体，结果显示粒径更大的脂质体更易被Kupffer细胞捕获，同时肝实质细胞中的分布也更多。进一步用氯膦酸盐脂质体清除Kupffer细胞后，肝实质细胞中阿霉素的分布也明显下降。这些结果表明脂质体阿霉素进入肝脏后先被Kupffer细胞捕获，然后脂质体释放出游离阿霉素被肝实质细胞捕获。Kupffer细胞捕获的脂质体含量直接影响后续肝实质细胞中游离阿霉素的累积量。

脂质体显著延缓阿霉素在体内的代谢

随后作者比较了胆汁、粪便和尿液中不同形式阿霉素的代谢分布，结果显示相比于游离的阿霉素，脂质体阿霉素的代谢明显变慢。这显示脂质体阿霉素具有缓释、长效的作用，这可能也与脂质体阿霉素进入肝脏后需要先被Kupffer细胞摄取随后再释放出游离阿霉素进入肝实质细胞这个过程有关。

本文中为了清除Kupffer细胞（一种肝脏巨噬细胞），使用到了氯膦酸盐脂质体，这是一种非常经典的巨噬细胞清除剂，使用方便，性价比高。如果想要了解更多有关于氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞的技术，可以查看更多我们以往的推文~

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