肠道微生物组在癌症的发生和发展中扮演着关键角色，尤其是在消化系统癌症中。研究表明，肠道微生物群落的失调与多种癌症的发生密切相关，例如结直肠癌、胃癌和肝胆癌。这些微生物通过代谢环境致癌物、调节宿主免疫反应以及影响肿瘤微环境，促进癌症的进展。例如，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）与结直肠癌的发生密切相关，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）则被认为具有潜在的抗癌作用。这些发现为癌症的早期诊断和干预提供了新的思路。

近年来，肠道微生物组与癌症免疫治疗的关系成为研究热点。越来越多的证据表明，肠道微生物及其代谢产物能够显著影响免疫检查点抑制剂（ICB）的疗效。例如，某些微生物和代谢物能够调节免疫细胞的功能，从而影响免疫治疗的反应。研究还发现，苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）等代谢物可能降低抗PD-1单抗的疗效。此外，通过“芯片肠道”模型，科学家能够预测免疫治疗的反应，为患者的精准治疗提供依据。这些研究为优化免疫治疗策略和提高患者疗效奠定了基础。

未来的研究将聚焦于深入探索肠道微生物组在癌症中的作用机制，特别是其如何通过代谢产物和免疫调节影响肿瘤的发生和治疗反应。基于个体微生物组特征的精准干预策略，如个性化益生菌和代谢物补充，有望成为癌症治疗的新方向。此外，结合多学科手段，如微生物组学、代谢组学和免疫学，将有助于全面解析肠道微生物组与癌症的复杂关系。最终，这些研究将推动肠道微生物组标志物和治疗靶点的临床转化，为癌症患者的精准诊断和治疗提供新的工具和方法。

接下来我们借助几个案例来了解下肠道微生物与癌症的相关研究：

案例一：结直肠癌发展与治疗中的肠道菌群

结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一。CRC 的一个独特之处是它与肠道微生物群密切相关，肠道微生物群构成了肿瘤微环境的重要组成部分。过去十年的研究已经证实，肠道细菌、真菌、病毒和古细菌的失调伴随着结直肠肿瘤的发生，而这些变化可能是致病原因。机制研究的数据表明，肠道微生物群能够通过释放调节结直肠癌发展的多种代谢物、蛋白质和大分子与宿主的结肠上皮和免疫细胞相互作用。临床前和一些临床证据也强调了肠道微生物群在改变 CRC 患者对化疗和免疫治疗的治疗反应中的作用。

在此处，我们总结了目前对肠道微生物群在 CRC 中的作用的理解，并概述了其对 CRC 诊断、预防和治疗的潜在转化和临床影响。重点是如何通过开发靶向微生物疗法来更好地利用肠道微生物群，作为对抗结直肠肿瘤发生的化学预防剂，作为化疗和免疫疗法的佐剂以提高药物疗效和安全性，以及作为CRC筛查和患者分层的非侵入性生物标志物。最后，我们强调了将我们对肠道微生物群的知识转化为临床实践的障碍和潜在的解决方案。

文章链接：

Wong, C.C., Yu, J. Gut microbiota in colorectal cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol 20, 429–452 (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00766-x.

案例二：微生物群衍生的3-IAA影响胰腺癌化疗的疗效

预计到2040年，胰腺导管腺癌（PDAC）将成为第二大致死性癌症，这主要是由于其转移性疾病的高发病率以及对治疗的有限反应。在所有PDAC患者中，对化疗有反应的比例不到一半，而基因改变本身无法解释这种差异。饮食是一种可以影响治疗反应的环境因素，但其在PDAC中的作用尚不清楚。在此，通过使用宏基因组测序和代谢组筛选，我们发现肠道菌群来源的色氨酸代谢产物吲哚-3-乙酸（3-IAA）在对治疗有反应的患者中富集。粪菌移植、短期色氨酸饮食干预以及口服3-IAA给药都能在人源化无菌小鼠模型中增强PDAC的化疗效果。通过一系列功能获得和缺失实验，我们证明了3-IAA和化疗的协同作用依赖于中性粒细胞来源的髓过氧化物酶（MPO）。髓过氧化物酶能够氧化3-IAA，而这种氧化产物与化疗联合时会下调两种降解活性氧（ROS）的酶——谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）和谷胱甘肽过氧化物酶7（GPX7）。所有这些变化最终导致癌细胞中ROS的积累以及自噬的下调，从而削弱了癌细胞的代谢适应性，并最终抑制了它们的增殖。在人类中，我们在两个独立的PDAC队列中观察到3-IAA水平与治疗效果之间存在显著的相关性。总之，我们发现了一种具有临床意义的肠道菌群代谢产物，并为在癌症患者的治疗中考虑营养干预提供了依据。

文章链接：

Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature 615, 168–174 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05728-y.

案例三：微生物群在癌症治疗的反应和恢复中的作用

近年来，我们对微生物群如何通过调节肿瘤微环境和全身免疫系统来影响癌症治疗反应和失败之间的平衡的理解迅速取得进展。针对癌症患者的微生物群干预措施是一个深入研究的领域。令人鼓舞的是，I-II 期临床试验表明，粪便微生物群移植等干预措施可以克服黑色素瘤患者对免疫检查点阻断的抵抗力，改善初治患者的治疗结果，并减少治疗引起的免疫毒性。在这里，我们综合了证据，表明微生物群是癌症治疗效果和治疗引起的急性和长期毒性的重要决定因素，并讨论了所涉及的复杂且相互关联的机制。我们还评估了针对微生物群的干预措施（包括细菌工程和噬菌体疗法）在优化癌症治疗的反应和恢复方面的潜力。

文章链接：

Blake, S.J., Wolf, Y., Boursi, B. et al. Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy. Nat Rev Immunol 24, 308–325 (2024). https://doi.org/10.1038/s41577-023-00951-0.

案例四：微生物肽激活胶质母细胞瘤中的肿瘤浸润性淋巴细胞

微生物生物体在人体的许多生理过程中扮演着关键角色，并且最近被证明可以调节对免疫检查点抑制剂的反应。在这里，我们旨在探讨微生物生物体及其在针对胶质母细胞瘤的免疫反应中可能发挥的作用。我们证明了胶质母细胞瘤组织和肿瘤细胞系的HLA分子能够呈递细菌特异性肽段。这一发现促使我们研究肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）是否能够识别肿瘤来源的细菌肽段。从HLA II类分子洗脱的细菌肽段可以被TILs识别，尽管这种识别非常微弱。通过一种无偏见的抗原发现方法来探测TIL CD4⁺T细胞克隆的特异性，我们发现它能够识别来自致病菌、共生肠道微生物以及与胶质母细胞瘤相关的肿瘤抗原的广泛肽段谱。这些肽段也能强烈刺激大量TILs和外周血记忆细胞，它们随后对肿瘤来源的目标肽段产生反应。我们的数据暗示了细菌病原体和肠道微生物如何参与肿瘤抗原的特异性免疫识别。无偏见地鉴定TILs的微生物靶抗原，为未来的个性化肿瘤疫苗接种方法带来了希望。

文章链接：

Naghavian, R., Faigle, W., Oldrati, P. et al. Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma. Nature 617, 807–817 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06081-w.