胃癌 (Gastric Cancer, GC) 是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死亡原因。由于早期的症状不易发现，多数患者在确诊胃癌时已为局部晚期或晚期，预后不良。

细胞能量代谢重编程是癌细胞的一个核心特征，有效地支持肿瘤增殖并促进致癌作用。代谢扰动已被证明在胃癌发生中起着重要作用，证实了胃癌发展与生物体代谢特征的关联性。这些代谢物是反映宿主、基因和生物微环境复杂相互作用的最终产物，借由高通量代谢组学技术，可以从病变前期、肿瘤各分型、治疗优化策略等多个角度开展研究。

1.癌前胃病变中与恶化相关的特征物研究——前瞻研究风险物预测

胃癌的发展过程涉及一系列胃部病变的逐步递进：从浅表性胃炎 (SG)、慢性萎缩性胃炎 (CAG)、肠上皮化生 (IM) 、低级别上皮内瘤变 (LGIN) 到高级别上皮内瘤变 (HGIN) 和侵袭性GC。因此，确定胃部病变高风险人群和早期GC病人更有利于胃癌的有效预防、治疗。

在一项2017-2021年的长期随访研究中，研究人员对400人进行了前瞻性随访，旨在通过长期的患者血浆非靶代谢组学结果，发现胃癌总体风险、早期胃癌（高级别上皮内瘤变）风险以及胃病变的发展关联。

1.1 研究设计

Fig 1. 临床血浆代谢组分组图示

研究分为两个大阶段，涵盖了发现阶段200名患有早期胃癌（不同胃部病变或高级别上皮内瘤变或侵袭性胃癌）的临床患者，及验证阶段前瞻性地招募了152名患有胃部病变（包含4种病变分型）并接受118至1063天随访的患者，及48名胃癌患者（fig1）。

经超高效液相色谱代谢组检测，并对结果进行差异分析、代谢物簇层级聚类等分析、关键癌前病变与关键代谢物的风险关联、随机森林分类器将关键代谢物与其他变量相结合，构建胃病变进展风险和早期胃癌发生的预测模型。

1.2 研究结果

研究发现胃部病变和胃癌患者的代谢组学特征不同（fig2），体现在病变至癌变的特征代谢物丰度及胃部病变肠上皮化生（Intestinal metaplasias，IM）的高癌变相关性上^[1]。

共有六种代谢物（α-亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、花生四烯酸、sn-1 溶血磷脂酰胆碱 (LysoPC)(18:3) 、 sn-2 LysoPC(20:3) ）与总体胃癌和早期胃癌（高级别上皮内瘤变）风险呈显著相关性。且其中三种代谢物与胃部病变发展呈显著负相关：亚油酸和α-亚麻酸可以诱导脂质过氧化物的形成，通过增强活性氧的生成和诱导线粒体功能障碍，促进癌细胞凋亡；而棕榈酸可抑制胃癌细胞的增值、侵袭能力及迁移。进一步发现花生四烯酸（如sn-2 LysoPC(20:3)）也和肺癌发展呈现负相关。

Fig 2

本研究的亮点是通过长期临床跟踪而筛选的参数比起传统的单因素动物模型，显著提高了预测胃病变发展的能力和早期胃癌风险的预警。上述的特征物质和肠上皮化生分型都可作为胃癌早期发现的标志物，服务于胃癌的早期检测、风险评估等一系列前期阶段。

2.常规的病理结果——病程特征物检测

在临床研究中，由于取样的局限性和样本物质的丰富程度，细胞、血清、血浆、尿液、胃液是胃病相关最常见的研究样本类型。由于慢性胃炎（chronic gastritis，CG）和胃癌（GC）的高发，临床上将大数量的患者血清整合起来发现血清代谢特征也具有很高的诊断及预后价值，主要目的是对疾病诊断提出候选生物标志物，并发现不同基础病理情况下，患者代谢机理的共性。

在2022年的临床表征研究中，利用UHPLC-Q-TOF/MS平台，研究者对通过123份慢性胃炎和胃癌患者的血清非靶向代谢组学+脂质代谢组分析^[2]。血清代谢组分析发现显著差异代谢物所富集且改变的代谢途径与脂质代谢有关：十六烷基二氢叶酸、亚油酰胺、 N-羟基花生四烯酸胺在慢性胃炎和胃癌患者中都显著高于健康人；而患者的血清总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、及载脂蛋白A1（Apo-A1）水平却随着病情进展而降低。

Fig 3

3.胃癌HER2相关代谢异质性与治疗关系——辅助判断治疗方案的临床应用研究

研究采用多组学策略（包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学），关注人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 共表达的代谢途径，希望找到治疗胃癌更好的临床策略，为肿瘤内在医疗提供新的见解^[3]。

致癌基因驱动的代谢重编程可帮助癌细胞在肿瘤微环境中生存，因此不同肿瘤对代谢物具有不同的底物偏好，这决定了它们的代谢异质性。重要治疗靶点例如人表皮生长因子受体 2 (HER2) 与多个恶性肿瘤相关。HER2又称ERBB2，是一种配体非依赖性受体酪氨酸激酶。本研究致力于发现HER2相关分型中更细致的分子亚型（如抗药性），促进临床决策并提高精准医疗。

Fig 4

3.1 研究设计

研究包含了112名胃癌患者及健康人的血清样本，辅有不同临床病理数据，同时收集病人样本的免疫组化分析结果。

研究采取非靶代谢组及基因组，基于代谢特征将胃癌患者分为四种亚型（静止型、糖酵解/糖异生型、丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸型和混合型），发现不同亚型之间的SNV和CNV也有差异，并分析其临床预后和治疗反应（fig5）。

Fig 5

进一步结合TCGA泛癌症队列中提取的ERBB2表达数据，分析各种不同癌症及健康组织中ERBB2(HER2)的表达差异。结合转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，揭示HER2相关的胃癌代谢异质性。并使用生物信息学工具分析HER2在多种癌症中的表达及其与免疫微环境和代谢重塑的关系。

同时，研究还进行了药物敏感性和免疫治疗预测：旨在分析不同代谢亚型对化疗药物和免疫治疗的敏感性，服务临床治疗。

3.2 研究结果

研究首先验证了ERBB2（HER2）的mRNA水平在包括胃癌在内的多种癌症中显著升高的表达情况，但ERBB2表达较低与包括抗原加工和呈递、细胞因子受体相互作用、趋化因子及NK细胞相关信号通路的多种免疫途径呈负相关，总体预后较差。

代谢图谱表明，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸 (AAG) 代谢与胃癌患病率和进展显著相关。加权代谢物相关网络分析显示，糖酵解/糖异生 (GG) 和AAG代谢是HER2共表达的代谢途径（fig 6）。

Fig 6

靶向药物敏感性分析和免疫治疗预测是本文的核心临床研究需求。

结果发现GG亚型的特点是 ERBB2 表达水平较低、炎症表型比例较高且预后最差，患者可能对普纳替尼、贝沙罗汀、伊马替尼等化疗药物更敏感；混合亚型患者可能更适合顺铂、阿霉素、埃博霉素 B、吉西他滨等给药策略。GG和混合亚型对化疗高度敏感，而静止型和AAG 亚型更有可能从免疫疗法中获益（fig7）。

Fig 7

总结

胃癌是全球范围内的重大健康挑战，早期诊断和有效治疗仍然是亟待解决的问题。代谢组学的应用可揭示胃癌及其前期病变的代谢特征，提供了新的生物标志物和潜在的治疗靶点发现的可能。在胃癌相关的研究中，长期随访和临床表征检测都可给临床治疗提供前瞻性和即时性的患者代谢特征总览；而专注于特定突变的功能机制研究则可用于发现不同分型病症的预后及治疗方案倾向。多组学的整合更可帮助全面解析胃癌的代谢网络，寻找新的治疗靶点。

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Reference

[1] Huang, Sha., Guo, Yang., Li, Zhong-Wu., Shui, Guanghou.,  & Tian, He.. (2021). Identification and Validation of Plasma Metabolomic Signatures in Precancerous Gastric Lesions That Progress to Cancer. JAMA network open, 4(6).

[2] Yu, Lin., Yu, Lin., Lai, Qinhuai., Feng, Qian.,  & Li, Yuanmeng.. (2021). Serum Metabolic Profiling Analysis of Chronic Gastritis and Gastric Cancer by Untargeted Metabolomics. Frontiers in oncology, 11, 636917.

[3] Yuan, Qihang., Yuan, Qihang., Deng, Dawei., Deng, Dawei.,  & Deng, Dawei.. (2022). Integration of transcriptomics, proteomics, and metabolomics data to reveal HER2-associated metabolic heterogeneity in gastric cancer with response to immunotherapy and neoadjuvant chemotherapy. Frontiers in immunology.