近年来，mRNA药物凭借其快速开发、灵活设计和高效表达的优势，迅速成为生物医药领域的明星。然而，mRNA药物的成功离不开高效、安全的递送载体。脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）作为一种非病毒载体，因其在新冠疫苗中的成功应用而备受关注。尽管如此，目前临床上广泛使用的LNPs配方大多沿用新冠疫苗的经典比例（50%离子化脂质、38.5%胆固醇、10%辅助脂质DSPC、1.5%PEG脂质），而对LNPs组成比例的深入研究仍然较少。近日，来自以色列特拉维夫大学Dan Peer教授团队在国际顶级期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为Lipid Nanoparticles With Fine-Tuned Composition Show Enhanced Colon Targeting as a Platform for mRNA Therapeutics的重要研究成果，系统地探讨了LNPs组成比例对其体内分布和靶向能力的影响，并开发出一种全新的LNPs配方（称为30-n-LNPs），在治疗炎症性肠病（IBD）方面展现出显著优势。

炎症性肠病：亟需新型治疗策略

炎症性肠病（IBD）是一类慢性、反复发作的肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn's Disease）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis）。全球约有700万人深受其害，患者常年饱受腹痛、腹泻、肠道出血等症状困扰，严重影响生活质量。现有治疗手段多为免疫抑制剂、生物制剂或小分子药物，虽然能暂时缓解症状，但长期疗效有限，且伴随严重副作用。因此，开发更精准、更安全的治疗手段迫在眉睫。

在众多与IBD相关的细胞因子中，白细胞介素-10（IL-10）因其强大的抗炎作用而备受关注。IL-10能有效抑制肠道炎症，促进免疫稳态恢复。然而，直接注射IL-10蛋白需要大剂量给药，易引发全身副作用，且蛋白稳定性差，难以实现精准递送。因此，利用LNPs递送IL-10编码mRNA至炎症部位，实现局部表达IL-10，成为一种极具前景的治疗策略。

创新LNPs配方：30-n-LNPs

Peer教授团队在研究中提出，通过调整LNPs中辅助脂质DSPC的比例，可以显著改变其体内分布特性。他们设计了两种新型LNPs配方：20-n-LNPs（含20%DSPC）和30-n-LNPs（含30%DSPC），并与经典配方（b-LNPs，含10%DSPC）进行对比研究。研究发现，增加DSPC比例后，LNPs的粒径略有减小，稳定性和mRNA包封效率依然保持优异。Fig.1 30-n-LNPs的理化和结构表征

 更重要的是，30-n-LNPs在体内表现出显著的结肠靶向性，尤其是在结肠炎症状态下，能够显著提高mRNA在结肠组织中的表达水平，同时显著降低肝脏和脾脏等非靶器官的摄取。Fig.2 30-n-LNPs在结肠炎小鼠体内的生物分布

深入机制研究：30-n-LNPs如何实现精准靶向？

接下来研究团队进一步探讨30-n-LNPs的精准靶向机制。他们发现，30-n-LNPs在血液中更倾向于与单核细胞、髓系抑制细胞（MDSCs）等免疫细胞结合，这些细胞在结肠炎症时大量募集至肠道。因此，30-n-LNPs可能通过“搭便车”效应，随免疫细胞迁移至炎症部位，实现精准递送。这种天然的靶向机制无需额外的靶向配体修饰，极大简化了制备工艺，降低了生产成本。Fig.3 流式细胞检测小鼠各脏器细胞对30-n-LNPs的摄取情况

体内疗效验证：IL-10 mRNA递送显著缓解结肠炎症

为了验证30-n-LNPs的治疗潜力，研究团队将IL-10编码mRNA装载于30-n-LNPs中，并在小鼠结肠炎模型中进行疗效评估。结果令人振奋：与经典配方相比，IL-10 mRNA装载的30-n-LNPs显著缓解了小鼠结肠炎症状，表现为结肠长度明显增加、组织病理损伤显著减轻、炎症细胞浸润减少。此外，结肠组织中关键炎症因子TNF-α、IL-6和IL-12/IL-23 p40的表达水平也显著降低，表明IL-10 mRNA的局部表达有效抑制了炎症反应。Fig.4 用30-n-LNP递送IL-10 mRNA能够改善结肠炎小鼠的治疗结果

安全性评估：30-n-LNPs安全可靠

安全性是药物开发的重中之重，研究团队最后对30-n-LNPs进行了全面的安全性评估，结果显示，30-n-LNPs在小鼠体内未引起明显的急性炎症反应，血液生化指标（如肝肾功能指标）均在正常范围内，组织病理学检查也未发现明显异常。这表明30-n-LNPs具有良好的安全性和耐受性，具备进一步临床转化的潜力。

Fig.5 30-n-LNPs的安全性表征

总结

本研究系统揭示了LNPs组成比例对其体内分布和靶向能力的关键影响，提出了一种简单而有效的策略，通过调整辅助脂质DSPC的比例，实现LNPs的精准靶向递送。这种策略无需复杂的化学修饰或靶向配体，极大简化了制备工艺，降低了生产成本，具有广泛的应用前景。更重要的是，30-n-LNPs在炎症性肠病治疗中的成功应用，为IBD患者带来了新的希望。未来，这种新型LNPs配方有望进一步优化，并拓展至其他炎症性疾病、肿瘤免疫治疗等领域，推动mRNA药物的临床转化与应用。