2019年6月，Nature Milestones发布了一期专刊，全面回顾了人类微生物群研究领域70多年的25个重大里程碑，涵盖了几乎所有相关的重要研究成果。
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起源：人体微生物组研究的起源
概述：在1670s-1680s，Antonie van Leeuwenhoek使用自制显微镜首次描述了人体相关微生物群。
相关文献
[1] Savage, D. C. Microbial biota of the human intestine: a tribute to some pioneering scientists. Curr. Issues Intest. Microbiol. 2, 1–15 (2001).
[2] Finegold, S. M. A century of anaerobes: a look backward and a call to arms. Clin. Infect. Dis. 16, 453–457 (1993).
[3] Falk, P. G., Hooper, L. V., Midtvedt, T. & Gordon, J. I. Creating and maintaining the gastrointestinal ecosystem: what we know and need to know from gnotobiology. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 62, 1157–1170 (1998).
[4] Leidy, J. A Flora and Fauna Within Living Animals (Smithsonian Institution, 1853).
里程碑1：厌氧菌培养
概述：在1944年对牛瘤胃中纤维素分解微生物的研究中， Robert E. Hungate的革命性滚管法使得厌氧菌的成功培养成为可能。这种至今仍在使用的培养方法，使得首次分离出与人类相关的厌氧菌成为可能。
原始文献
Hungate, R. E. Studies on cellulose fermentation: I. The culture and physiology of an anaerobic cellulose-digesting bacterium. J. Bacteriol. 48, 499–513 (1944).
里程碑2：粪便微生物移植治疗艰难梭菌感染
概述：在1958年，一项研究报告称使用粪便灌肠成功治疗了假膜性结肠炎。从那时起，粪便微生物群移植已被广泛接受作为一种成功的救治方法，用于治疗复发性艰难梭菌感染。
原始文献
Eiseman B. et al. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 44, 854–859 (1958).
里程碑3：无菌动物中的肠道微生物群转移实验
概述：在1965年，无菌动物的新用途被引入：将细菌培养物转移到无菌小鼠中。自那时以来，这种转移实验对于研究肠道微生物群对宿主的影响至关重要。
原始文献
[1] Schaedler, R.W., Dubos, R. & Costello, R. Association of germfree mice with bacteria isolated from normal mice. J. Exp. Med. 122, 77–82 (1965).
[2] Gustafsson, B.E., Midtvedt, T. & Norman. A. Metabolism of cholic acid in germfree animals after the establishment in the intestinal tract of deconjugating and 7α-dehydroxylating bacteria. Acta Pathol. Microbiol. Scand. 72, 433–443 (1968).
[3] Gustafsson, B.E. & Sewander Lanke, L. Bilirubin and urobilins in germfree, ex-germfree and conventional rats. J. Ex. Med. 112, 975–981 (1960).
[4] Umesaki, Y. et al. Segmented filamentous bacteria are indigenous intestinal bacteria that activate intraepithelial lymphocytes and induce MHC class II molecules and fucosyl asialo GM1 glycolipids on the small intestinal epithelial cells in the ex-germ-free mouse. Microbiol. Immunol. 39, 555–562 (1995).
里程碑4：微生物群影响宿主药物代谢
概述：1972年， Peppercorn和Goldman证明抗炎药物磺胺吡啶可以在常规大鼠体内降解，并且在与人类肠道细菌共同培养时也可以降解，但在无菌大鼠体内则不能降解，这表明肠道微生物群在药物转化中的作用。越来越多的研究证实了微生物群（不仅限于肠道）在药物代谢中的作用，并强调了这对药物失活、效力和毒性的影响。
原始文献
Peppercorn, M. A. & Goldman, P. The role of intestinal bacteria in the metabolism of salicylazosulfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 181, 555–562 (1972).
里程碑5：早期生活中的微生物群演替
概述：早在1900年就有研究描述了婴儿肠道细菌演替的各个方面，但在1981年，有三项研究报告开始定量描述早期肠道共生菌的获取，并研究了喂养如何塑造我们最初的微生物群。
原始文献
Peppercorn, M. A. & Goldman, P. The role of intestinal bacteria in the metabolism of salicylazosulfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 181, 555–562 (1972).
里程碑6：基于测序的人体相关微生物群鉴定
概述：在1996年，使用基于测序的方法对与人类相关的微生物群进行了特征描述。该研究利用16S核糖体RNA测序分析了人类粪便样本中培养和非培养细菌的多样性。
原始文献
[1] Wilson, K. H. & Blitchington, R. B. Human colonic biota studied by ribosomal DNA sequence analysis. Appl. Environ. Microbiol. 62, 2273–2278 (1996).
[2] Suau, A. et al. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut. Appl. Environ. Microbiol. 65, 4799–4807 (1999).
[3] Kroes, I., Lepp, P. W. & Relman, D. A. Bacterial diversity within the human subgingival crevice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 14547–14552 (1999).
[4] Eckburg, P. B. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 308, 1635–1638 (2005).
[5] Gill, S. R. et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 312, 1355–1359 (2006).
里程碑7：成人微生物群的稳定性和个体性
概述：在1998年，一项研究采用了16S核糖体RNA基因扩增和温度梯度凝胶电泳（TGGE）技术来观察16名成年人粪便细菌的多样性，结果发现每个人都有自己独特的微生物群落。通过一段时间内对两名个体进行监测，研究人员表明他们的TGGE图谱至少在六个月内是稳定的。随后的研究进一步探讨了微生物群落在更长时间段内的稳定性。
原始文献
Zoetendal, E. G. et al. Temperature gradient gel electrophoresis analysis of 16S rRNA from human faecal samples reveals stable and host-specific communities of active bacteria. Appl. Environ. Microbiol. 64, 3854–3859 (1998).
里程碑8：超越细菌，研究其他宿主相关微生物
概述：病毒、真菌和古菌也是我们微生物群的重要组成部分，它们可能对人类健康产生影响。2003年，首次报告了对来自人类粪便中未培养病毒群落的宏基因组分析。
原始文献
Breitbart, M. et al. Metagenomic analyses of an uncultured viral community from human feces. J. Bacteriol. 185, 6220–6223 (2003).
里程碑9：微生物群调节粘膜免疫
概述：两项研究揭示了免疫系统如何感知我们的微生物群，以及细菌在正常条件下如何调节免疫系统的发展。这些发现为免疫反应对微生物的认识提供了新的视角，不再仅仅是作为宿主防御，而是作为一种共生的生理过程。
原始文献
[1] Strachan, D. P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 299, 1259–1260 (1989).
[2] Rakoff-Nahum, S. et al. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 118, 229–241 (2004).
[3] Mazmanian, S. K. et al. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell 122, 107–118 (2005).
里程碑10：适当喂养你的微生物群的重要性
概述：我们的肠道微生物组拥有数千个基因，这些基因参与分解饮食底物，从而获得能量。在2005年，一项研究表明饮食的改变会改变结肠微生物群的降解活性。
原始文献
Sonnenburg, J. L. et al. Glycan foraging in vivo by an intestineadapted bacterial symbiont. Science 307, 1955–1959 (2005).
里程碑11：通过微生物群移植转移宿主表型
概述：研究人员发现，通过粪便微生物群移植，可以在小鼠中复制人类的表型。这项首次使用来自肥胖和瘦弱人群的粪便进行的研究，为探索微生物群与人类表型之间的机制联系铺平了道路。
原始文献
Turnbaugh, P.J. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 444, 1027–1031 (2006).
里程碑12：饮食-微生物群相互作用对人类代谢的影响
概述：从2006年开始，众多研究强调了饮食对肠道微生物群和宿主代谢的重要影响，以及这些影响对人类健康的潜在后果，以及我们如何利用对这些相互作用的了解来开发基于营养的治疗策略。
原始文献
Ley, R. E. et al. Human gut microbes associated with obesity. Nature 444, 1022–1023 (2006).
里程碑13：定植抗性机制
概述：定植抗性（我们的微生物群阻止病原体建立的过程）在早期研究中已被观察到，但在2007年，三篇关键论文为这一过程的机制基础提供了初步见解。
原始文献
[1] Corr, S. et al. Bacteriocin production as a mechanism for the anti-infective activity of Lactobacillus salivarius UCC118. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 7617–7621 (2007).
[2] Lupp, C. et al. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae. Cell Host Microbe 16, 119–129 (2007).
[3] Stecher, B. et al. Salmonella enterica serovar Typhimurium exploits inflammation to compete with the intestinal microbiota. PLoS Biol. 5, 2177–2189 (2007).
里程碑14：使用“组学”技术进行功能性人体微生物群分析
概述：Eline Klaassens及其同事对未培养的粪便微生物群应用了宏蛋白质组学方法，提供了超越分类鉴定的首批见解。此后，众多研究采用了“组学”方法，如代谢组学和宏转录组学，以及多组学流程的开发；这些方法至今仍在揭示微生物群的功能。
原始文献
Klaassens, E. S., de Vos, W. M. & Vaughan, E. E. Metaproteomics approach to study the functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract. Appl. Environ. Microbiol. 73, 1388–1392 (2007).
里程碑15：抗生素对微生物群组成和宿主健康的影响
概述：抗生素不仅作用于引起感染的细菌，还影响常驻的微生物群。在2008年，一项研究显示，使用环丙沙星对健康个体进行治疗影响了粪便样本中大约三分之一的细菌类群的丰度。
原始文献
[1] Dethlefsen, L. et al. The pervasive effects of anantibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing. PLoS Biol. 6, e280 (2008).
[2] Dethlefsen, L, & Relman, D. A. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 4554–4561 (2011).
[3] Cho, I. et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 488, 621–626 (2012).
[4] Cox, L. M. et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences. Cell 158, 705–721 (2014).
[5] Zanvit, P. N. et al. Antibiotics in neonatal life increase murine susceptibility to experimental psoriasis. Nat. Commun. 6, 8424 (2015).
[6] Marra, F. et al. Antibiotic use in children is associated with increased risk of asthma. Pediatrics 123, 1003–1010 (2009).
[7] Arrieta, M. C. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 7, 307ra152 (2015).
[8] Russell, S. L. et al. Perinatal antibiotic treatment affects murine microbiota, immune responses and allergic asthma. Gut Microbes 4, 158–164 (2013).
[9] Livanos, A. E. et al. Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice. Nat. Microbiol. 1, 16140 (2016).
[10] Schulfer, A.F. et al. Intergenerational transfer of antibiotic-perturbed microbiota enhances colitis in susceptible mice. Nat. Microbiol. 3, 234–242 (2018).
[11] Suez, J. et al. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell 174, 1406–1423 (2018)
里程碑16：生物信息学工具使微生物组测序数据分析成为可能
概述：QIIME软件管道，代表“微生物生态学的定量洞察”，使得对微生物组测序产生的日益庞大的数据集进行分析和解释成为可能。
原始文献
Caporaso, J. G. et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat. Methods 7, 335–336 (2010).
里程碑17：在大型人类群体中进行微生物组分析
概述：2000年代初，宏基因组学和高通量测序的进步激发了旨在捕捉大型人类群体中微生物组多样性的项目。大型人群研究极大地推进了我们对微生物组多样性的理解，并确定了许多与健康和疾病潜在的联系，激发了许多新的研究方向。
原始文献
Qin, J. N. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464, 59–65 (2010)
里程碑18：微生物群-肠-脑轴
概述：在2011年，对小鼠的几项实验发现揭示了缺乏常规微生物群如何影响行为、大脑中的基因表达以及神经系统的发展。最近对人类的研究正在揭示微生物群与我们神经系统之间潜在的联系。
原始文献
[1] Diaz Heijtz, R. et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 3047–3052 (2011).
[2] Neufeld, K. M. et al. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol. Motil. 23, 255–264 (2011).
[3] Bercik, P. et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterol. 141, 599–609 (2011).
[4] Bravo, J. A. et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 16050–16055 (2011).
里程碑19：现代培养工作扩大可培养微生物群
概述：高通量厌氧培养技术使得恢复多样化的人类肠道微生物群成为可能，并促成了个体培养收藏的创建
原始文献
Goodman, A. L. et al. Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 6252–6257 (2011).
里程碑20：全球人类微生物组
概述：不同地区人类群体之间存在遗传变异，但关于微生物组变异的了解甚少。为了研究不同人类群体的肠道微生物组有何不同，Yatsunenko等人对来自不同地区群体的粪便样本中的细菌物种进行了特征描述，这些地区包括委内瑞拉的亚马逊地区、马拉维的农村地区和美国的大都市区。研究者发现，这些地理位置不同的群体之间在肠道微生物组的组成和功能上存在显著差异。
原始文献
Goodman, A. L. et al. Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 6252–6257 (2011).
里程碑21：微生物产生的短链脂肪酸促进调节性T细胞的产生
概述：调节性T细胞（Tregs）在维持免疫稳态中至关重要。在2013年，三项研究发现，微生物群衍生的短链脂肪酸促进了Tregs的扩增和分化，揭示了共生微生物群与免疫系统之间通过化学物质介导的通信形式，这种通信影响了免疫机制。
原始文献
[1] Smith, P.M. et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341, 569–573 (2013).
[2] Atarashi, K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232–236 (2013).
[3] Arpaia, N. et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 504, 451–455 (2013).
里程碑22：人体微生物群产生抗生素
概述：在人类微生物群的基因组中鉴定出抗生素的生物合成基因簇，这表明了新的抗微生物药物来源，这些药物的物种特异性生产有可能调节局部微生物群落结构。
原始文献
Donia, M. S. et al. A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Cell 158, 1402–1414 (2014).
里程碑23：宿主靶向药物影响微生物群种群
概述：常用的药物影响胃肠道微生物的丰度和细菌基因表达，这可能对药物治疗相关的人类健康效应产生正面和负面的影响。
原始文献
[1] Tsuda A et al. Influence of proton-pump inhibitors on the luminal microbiota in the gastrointestinal tract. Clin. Transl. Gastroenterol. 6, e89 (2015)
[2] Freedberg, D. E. et al. Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome: a crossover trial. Gastroenterology 149, 883–885 (2015)
[3] Forslund, K. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 528, 262–266 (2015).
里程碑24：人体微生物群影响对癌症治疗的反应
概述：在早期的小鼠模型研究之后，研究表明肠道微生物群的组成会影响黑色素瘤患者以及晚期肺癌或肾癌患者对免疫检查点疗法的反应，以及对肿瘤的控制。
原始文献
[1] Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97 (2018).
[2] Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients Science 359, 97–103 (2018).
[3] Matson, V. et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359, 104–108 (2018).
里程碑25：宏基因组组装基因组为人体相关微生物群提供了前所未有的特征描述
概述：在环境微生物学领域最近开创的计算方法的进步，使得从宏基因组数据集中重建细菌基因组成为可能。这种方法被用来识别来自全球农村和城市地区的肠道和其他身体部位的数千种新的未培养的候选细菌物种，大大扩展了已知的系统发育多样性，并改善了对研究不足的非西方人群的分类
原始文献
[1] Pasolli, E. et al. Extensive unexplored human microbiome diversity revealed by over 150,000 genomes from metagenomes spanning age, geography, and lifestyle. Cell 176, 649–662 (2019)
[2] Almeida, A. et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature 568, 499–504 (2019).
[3] Nayfach, S. et al. New insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome. Nature 568, 505–510 (2019).
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