mRNA—LNPs为心脏纤维化的创新治疗提供新策略

mRNA—LNPs为心脏纤维化的创新治疗提供新策略

最近发表在《CELL PHYSIOLOGY》上的题为“Emerging mRNA therapies for cardiac fibrosis”的文章着重探讨了以脂质纳米颗粒（LNPs）作为载体传递的mRNA（mRNA—LNPs）作为治疗心脏纤维化的新型靶向疗法的前景。该文剖析了利用mRNA—LNPs，通过生成抗成纤维细胞的CAR T细胞、工程化调节性T细胞，以及直接靶向活化成纤维细胞等多重策略，来对抗心脏纤维化的创新性方法。

文章亮点

mRNA--LNPs可为治疗心脏纤维化提供一种新的解决方案。从体内产生的 CAR T 细胞杀死病理成纤维细胞，到体内产生的 T 调节细胞抑制导致重塑的嗜碱性炎症细胞，直接靶向成纤维细胞并消除它们或抑制嗜碱性通路。

什么是心脏纤维化？

心脏纤维化作为多种心肌疾病的共同病理特征，主要表现为心肌间质细胞外基质蛋白的过度沉积和成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。这种结构重塑过程常导致心肌功能受损，进而引发心律失常、收缩功能降低等严重后果，最终导致心力衰竭和死亡。由于心脏纤维化过程中涉及众多信号通路、细胞和介质，人们对其确切机制的了解仍然有限。

因此，探索新的治疗策略，特别是针对病理成纤维细胞的干预手段，成为亟待解决的临床需求。mRNA—LNPs技术作为一种新兴疗法，已在mRNA COVID-19疫苗中展现出临床应用的巨大潜力。本研究正是基于这一技术平台，探讨了其在心脏纤维化治疗中的潜在应用。

图 1 展示了利用mRNA—LNPs治疗心脏纤维化的多种创新策略，利用mRNA—LNPs在体内进行嵌合抗原受体（CAR）T 细胞工程的过程，从而有效地针对纤维化问题（A）；同时，还展示了如何在体内和体外设计调节性 T 细胞（T-regs），以实现对纤维化进程的精细调控（B）。此外，图 1 还呈现了利用装载了 mRNA 的 LNPs 直接靶向活化的心脏成纤维细胞的策略，旨在通过直接干预成纤维细胞的活动来减轻纤维化（C）。

mRNA—LNPs如何针对心脏纤维化发挥关键作用？

mRNA封装于脂质纳米颗粒（LNPs）中的机制，实质上是通过LNPs作为载体，将经过精确修饰的mRNA传递至特定的细胞，尤其是那些引发心脏纤维化的病理性成纤维细胞。这项技术以其独特的靶向性，使得治疗性mRNA能够精准地抵达这些细胞，进而调控其活动及功能，以对抗纤维化问题。

文章中尤为强调了LNPs的设计和应用在定向细胞治疗中的关键地位。通过调整LNP的组成结构，或是将特定的靶向分子附着于LNP表面，可以实现对不同细胞类型的精准定位。例如，利用能够识别细胞表面特定蛋白的抗体，如抗CD4或抗CD5抗体，对LNPs进行修饰，可以显著提升LNPs对目标细胞的识别与结合能力，从而增强mRNA的传递效率。这种高度特异性的传递方式，使得在目标细胞群体，如T细胞或成纤维细胞中，实现mRNA的高效摄取与表达成为可能。

利用mRNA—LNPs技术应对心脏纤维化问题的多种策略主要包括：1、通过LNPs生成抗成纤维细胞的CAR T细胞，这些细胞在体内具有识别和消除病理性成纤维细胞的能力；2、工程化调节性T细胞（T-regs），这些细胞能够迁移至纤维化区域，通过旁分泌效应抑制炎症反应，从而减轻纤维化进程；3、以及直接利用携带mRNA的LNPs靶向激活的成纤维细胞，通过干扰其活化和功能来减缓纤维化问题。

图2. 心脏纤维化与心肌间质中细胞外基质蛋白的过度积累，以及成纤维细胞分化为肌成纤维细胞有关。抗纤维化疗法的新策略，如表观遗传修饰、miRNA、CRISPR 技术以及细胞和动物模型中的各种药物。

小结

mRNA--LNPs向特定细胞类型的精准传递提供了一个多功能且高效的平台。这不仅为心脏纤维化的治疗开辟了新的途径，也为其他以组织纤维化为特征的疾病提供了新的治疗策略，展现了mRNA技术在心脏纤维化治疗领域的广阔应用前景。此外，研究人员也在积极研究抗心脏纤维化的其他策略，如Raziyeva等发表在Biomedicines上的文章总结了表观遗传修饰、miRNA、CRISPR 技术以及细胞和动物模型等技术在抗纤维化疗法的应用。

参考文献：

1. Jardin B, Epstein J A. Emerging mRNA therapies for cardiac fibrosis[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2024, 326(1): C107-C111.

2. Raziyeva K, Kim Y, Zharkinbekov Z, et al. Novel therapies for the treatment of cardiac fibrosis following myocardial infarction[J]. Biomedicines, 2022, 10(9): 2178.