大家好，今天我们来聊聊一个神秘而又充满科学魅力的话题——表观遗传时钟。你可能听说过生物钟，但你知道吗？我们体内还有一个隐藏的生物钟，它与我们的衰老过程息息相关。

这就是—表观遗传时钟！

什么是表观遗传时钟？

表观遗传时钟是一种通过测量DNA甲基化水平来评估个体生物学年龄的方法。这里的“表观遗传”指的是不涉及DNA序列改变，但能影响基因表达的化学修饰。DNA甲基化是一种典型的表观遗传标记，它通过在DNA分子上添加甲基基团来调控基因的活性。

表观遗传时钟的工作原理

表观遗传时钟的工作原理基于这样一个发现：随着年龄的增长，DNA甲基化模式会发生特定的变化。科学家们通过分析大量样本，识别出了一组特定的DNA甲基化位点—时钟CpG，这些位点的甲基化水平与年龄密切相关。通过测量这些位点的甲基化程度，就可以构建一个表观遗传时钟，作为衡量生物年龄的标志，来预测个体的生物学年龄。

表观遗传时钟的意义与应用

1. 衰老研究的新工具

表观遗传时钟为科学家们提供了一种全新的衰老研究工具。传统的衰老研究往往依赖于观察个体的生理变化或寿命，而表观遗传时钟则允许我们从分子水平上监测衰老过程。

2. 预测健康风险

研究表明，表观遗传年龄与个体的健康状况密切相关。比实际年龄更快的表观遗传时钟可能意味着更高的疾病风险。因此，它可以作为一种预测模型，帮助医生提前识别潜在的健康问题。

3. 个性化治疗

随着精准医疗的发展，表观遗传时钟有望为个性化治疗提供依据。通过分析个体的表观遗传特征，医生可以制定更精准的治疗方案，从而提高治疗效果。

4. 抗衰老研究

表观遗传时钟还为抗衰老研究提供了新的思路。科学家们正在探索如何通过调整DNA甲基化模式来延缓衰老进程，这可能会带来革命性的抗衰老疗法。

表观遗传时钟的由来与发展

2013年

Steve Horvath教授基于数万个人类组织中的基因样本，发现了衰老过程中DNA甲基化的规律，开发出一种分析测量生理年龄的工具——表观遗传时钟；Hannum等人也在2013年发表了一篇论文，使用656个个体的血细胞训练他们的模型，创建了Hannum时钟；

2018年

Horvath和他的同事们基于九种衰老标志物，开发出一种名为DNAm PhenoAge的时钟—一个准确性高达98%的年龄估算模型，可以对生理年龄和死亡风险进行更精准的评估；

2019年

Ake T. Lu 等人探索开发了DNAm GrimAge时钟，研究从定义 DNAm 替代标记到构建复合生物标志物 DNAm GrimAge 的过程，可用于预测个体的寿命和健康寿命；同年，Zhang等人发现通过增加训练样本量可以改善表观遗传时钟，当训练样本量足够大时，可以开发出近乎完美的年龄预测器，该研究在不同组织（如血液、唾液和皮肤）中验证了DNAm，证明了其在各种生物背景下的稳健性和适用性；

2022年

巴克老龄化研究所和斯坦福大学联合推出了一种名为iAge的炎性时钟，可预测年龄相关性疾病和免疫功能下降风险；

2023年

Steve Horvath教授在Nature Reviews Genetics上发表综述，详细论述了衰老表观研究理论和DNA甲基化作为衰老的生物标志物的基础；

2024年

中国科学院上海营养与健康研究所Andrew E. Teschendorf研究组在Nature Aging上发表研究论文，量化了表观遗传时钟的随机成分，阐明了表观遗传时钟的本质。

文献分享

接下来，小编简单介绍下Andrew E. Teschendorf研究组发表的这篇标题为“Quantifying the stochastic component of epigenetic aging”的研究论文。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s43587-024-00600-8

主要结果展示：

营养与健康所通过量化表观遗传时钟的随机成分阐明表观遗传时钟的本质

左图：时钟代表表观遗传时钟，决定时钟的指针走动和预测实际年龄的准确性的随机过程在这里用时钟指针附近滚动的骰子来表示。时钟的表观遗传性，表现为DNA甲基化随着年龄的增长而缓慢变化，在这里用时钟圆周上的棒棒糖来表示，其颜色（代表二元的DNA甲基化）随着年龄（用圆周上的位置来表征）的增长而逐渐改变。

右图：作为疾病风险因素（如病毒感染、吸烟、性别）的结果，时钟可能显示出年龄加速，在这里以“分针”转动为标志，但在“分针”周围没有骰子，表明潜在的过程是非随机的。“时针”上的骰子意味着随机过程仍然存在。年龄加速也由棒棒糖改变其DNA甲基化状态的速度的增加来表示。

随机时钟的构建：成功构建了随机Horvath时钟（StocH）、随机Zhang时钟（StocZ）和随机PhenoAge时钟（StocP）。

随机成分的量化：在分选免疫细胞数据集中，Horvath时钟的随机成分占其预测准确性的66-75%，而Zhang时钟的随机成分占90%。在15个全血数据集中，StocH时钟的平均^R2值为0.66，表明随机成分解释了约66%的预测准确性。

非随机过程的验证：在男性、严重COVID-19患者和吸烟者中，Horvath时钟和PhenoAge时钟的年龄加速与随机变化无关，而是由非随机过程驱动。例如，在严重COVID-19患者中，PhenoAge时钟的年龄加速与免疫细胞类型组成的变化相关。

小结

该篇论文通过构建和验证随机时钟，量化了表观遗传时钟中随机成分的贡献。结果表明，随机成分可以解释表观遗传时钟预测年龄准确性的重要部分，且这种贡献随着时钟预测能力的提高而增加。相反，生物年龄的加速更多地与非随机过程相关。该研究深化了对表观遗传时钟的理解和解释，强调了随机和非随机过程在生物衰老中的不同作用。

表观遗传时钟的未来展望

尽管表观遗传时钟的研究仍处于初步阶段，但它已经展现出了巨大的潜力。未来，我们期待：

• 更精确的表观遗传时钟模型的构建。
• 揭示更多影响表观遗传时钟的因素。
• 实现基于表观遗传时钟的抗衰老干预措施。

结语

表观遗传时钟作为衰老研究领域的突破性技术，正在帮助我们更深入地理解生命的奥秘。随着研究的不断深入，我们有理由相信，这一技术将为人类带来更加健康和长寿的未来。APExBIO期待与您的合作，一起探索未知!