精准医疗是现代医学的核心追求之一，而蛋白质作为生命活动的关键因子，与疾病的关联解析是实现精准医疗的重要环节。2024年11月，复旦大学附属华山医院的郁金泰、毛颖团队与来自复旦大学类脑智能科学与技术研究院的程炜、冯建峰团队强强联合，在CELL上发表文章“Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults”，实现了一项大规模血浆蛋白质组学研究的大型合作，为疾病诊疗带来全新数据支持。

DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.045

图一

该研究针对53026名成年人展开，系统地绘制2920种血浆蛋白与720种疾病、986种健康相关性状的关联图谱，相当于绘制详细的疾病 “分子地图”，揭示蛋白质与疾病状况、表征、健康状态、和各类疾病生物特征的关系。图谱包含了168,100种蛋白质-疾病关联和554,488种蛋白质-特征关联；同时发现650+种蛋白质在至少50种疾病中共享、1000+种蛋白质表现出性别和年龄异质性、不同人群在疾病易感方面的差异、并在183种疾病的鉴别方面有良好的数据结果（图1,2）。

研究结合人工智能大数据分析方法构建出疾病诊断预测模型，确定474种致病蛋白，发现37种药物再利用机会和26种具有良好安全性的潜在治疗靶点。同时，提供了一个开放获取的综合蛋白质组-表型组图谱数据库（https://proteome-phenome-atlas.com/），有助于阐明疾病的生物学机制并加速疾病生物标志物、预测模型和治疗靶点的研究发展。

图2

研究设计与特点：规模宏大与数据精细兼具的综合分析

1.1 人群多元，表型丰富，待选蛋白筛选严格

研究共包含53026名成年个体，年龄均值 56.8 岁，性别、种族多样。涉及疾病表型涵盖406种常见疾病（发病于采血前且超 100 例）和660种新发疾病（采血后发病，随访14.8年期间超100例），健康相关性状包含连续、二分类及有序分类变量达986种，全方位覆盖健康与疾病特征，为深度剖析蛋白-疾病/性状关联筑牢根基。此外，研究依据严格质量控制标准筛选血浆样本中精准测定的2920种蛋白质，确保数据精准可靠，为精准探究蛋白功能奠定坚实数据基础（图3）。

图3

1.2 分析方法丰富，深度解析

分析综合运用逻辑回归与 Cox 比例风险回归模型深度挖掘蛋白与疾病关联；借线性、逻辑及有序逻辑回归模型，全方位解析蛋白与性状关系；采用孟德尔随机化分析分析蛋白因果角色；最后利用机器学习构建预测诊断模型，多技术协同，使大样本量的综合分析更准确、无遗漏。

核心发现：深度洞察蛋白功能与疾病关联

2.1 蛋白 - 疾病关联网络

运用逻辑回归与Cox比例风险回归模型 (STAR方法) ，深度挖掘蛋白与疾病关联，绘制蛋白质-疾病关联图谱，计算出107158对显著相关的蛋白质-发病疾病关联。

模型结果确认了已知的疾病相关蛋白如心源性死亡蛋白NTproBNP、糖尿病相关GDF15蛋白，同时也检索出此前未被发现的蛋白质-疾病关联，如新发泌尿生殖系统疾病相关的高风险生物标志物NBL1，为疾病共性机制与个性化特征研究提供关键线索。

2.2 蛋白 - 性状关联图谱

经过Bonferroni校正，共识别出554488条显著的蛋白-性状关联，涉及2707种蛋白782种性状。诸多蛋白在不同性状中发挥重要作用，如GDF15与认知功能紧密相连，可进一步支撑蛋白-疾病关联研究，从不同性状角度助力解析发病机理（图4）。

图4

2.3 蛋白质-表型关联及疾病聚类

通过整合蛋白定量性状位点（pQTL）数据，确定了474种潜在与疾病发病存在上下游因果关系的因果蛋白。结果发现部分蛋白与多种疾病因果明确，可为疾病发病机理阐释与药物靶点筛选提供 “金标准” 证据，指引精准医疗。

同时，研究者对蛋白-疾病关联强度聚类660种新发疾病为40个簇（cluster），各簇展现独特生物学特征与共享通路，为疾病重新分类、理解疾病亚型复杂性提供全新视角，重塑疾病认知架构（图5）。

图5

2.4 疾病诊断预测方面的推进

多数情况下，蛋白模型显著优于人口统计学模型，二者结合更优，为疾病早期精准筛诊注入强大动力，大幅提升医疗效率与精准度。

疾病预测层面，13个疾病大类中92种的AUC超过0.8，主要集中于内分泌、代谢疾病；更有9种疾病的AUC超过0.9，包含II型糖尿病、高血压性肾病等循环系统类疾病。

诊断方面，406种疾病中有124 种的AUC超过0.8，主要集中于循环系统疾病、I型糖尿病、高血压肾病等与公共健康息息相关的常见疾病。经综合分析，GDF15在200+种疾病的预测中的重要度均排名第一，被认为是预测和诊断多种疾病的关键蛋白（图6）。

图6

2.5 药物靶点推荐

疾病相关蛋白中，超 62.4%（常见疾病）与 55.8%（新发疾病）与可成药基因组重叠且富集。研究挖掘37个药物重定位机会与26个安全潜力靶点，为药物研发开辟新径，加速老药新用与新药创制进程，有望催生更多疾病治疗新方案。

总结：精准医疗重大跨越与未来展望

临床诊疗新助力

本研究结果为疾病临床诊断预测呈递高价值蛋白标志物与模型，有力提升早期诊断精度、优化患者分层、推动个性化治疗，是精准医疗临床实践关键突破。

疾病机制发现辅助

系统揭示蛋白在疾病发生发展核心角色，帮助理解疾病共性与特性，为从分子根源攻克疾病提供深度见解。

未来研究方向

后续可开展动物与人体实验验证机制、多队列验证结果普适性、拓展蛋白组覆盖度、追踪靶点标志物与优化疾病分类，持续拓展深化蛋白组学研究版图，为精准医疗持续注入新活力、开拓新境界。

此研究凭借大规模数据处理与创新方法，在蛋白质组学与精准医疗领域树立新标杆，为疾病诊疗与健康管理带来革命性契机。而对复杂生物样本中蛋白质的检测，主要依托于LC-MS/MS质谱平台完成。

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