癌症疫苗作为免疫疗法的一种，能够训练免疫系统识别肿瘤相关抗原，实现精准治疗。然而，癌症疫苗的开发面临抗原传递效率低、APCs成熟不足和抗原呈递效率低等挑战。为了解决这一问题，近日苏州大学功能纳米与软材料研究所的研究团队在《Advanced Materials》（IF=27.4）上发表题为“A Minimalist Pathogen-Like Sugar Nanovaccine for Enhanced Cancer Immunotherapy”的突破性研究文章，开发一种新型的简约病原体模拟糖纳米疫苗（Mann-C₁₂/OVA_257-280），以提高癌症疫苗的效率和效果。APExBIO团队为本文的实验研究提供了高品质的二抗产品：HRP Goat Anti-Rabbit IgG (H+L) Antibody (Cat. No：K1223)

疫苗诱导工作示意图

Fig 1 用于增强癌症免疫治疗的_{-Mann-C12/OVA257-280}纳米疫苗示意图。

研究背景

传统的癌症治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在抗击癌症方面取得了显著进展，但通常伴随着严重的毒副作用，给患者带来痛苦和不适。相比之下，癌症免疫治疗作为一种突破性的治疗方法，但其在免疫原性、抗原递送和免疫激活等方面仍面临挑战。

为此，本文研究了一种简约的病原体样糖纳米疫苗，通过修饰的甘露聚糖（Mannan）作为疫苗载体，以提高癌症免疫治疗的效果。研究表明，这种纳米疫苗能够有效激活免疫系统，特别是在与免疫检查点阻断疗法结合时，表现出显著的协同抗肿瘤效果。

研究工作

1 纳米疫苗的制备与表征：

制备了Mann-C₁₂/OVA_257-280纳米疫苗，并通过通过羟胺盐酸法测定醛基含量、不同接枝率下颗粒直径、流式细胞术分析等多种方法对其进行表征。图2展示了Mann-C₁₂/OVA_257-280的制备过程及其粒径分布。通过筛选，确定了40%接枝率的Mann-C12作为最佳疫苗载体。

Fig 2 Mann-C₁₂/OVA_257-280的制备与表征

2 免疫刺激特性验证：

通过RNA测序确认Mann-C₁₂具有期望的免疫刺激特性。研究发现Mann-C₁₂通过激活TLR4和Dectin-2通路，促进抗原呈递细胞的成熟。图3显示了Mann-C₁₂/OVA_257-280纳米疫苗的物理特性，如粒径和多分散性指数（PDI），证明了纳米疫苗的均匀性和稳定性。图4通过流式细胞术分析，展示了纳米疫苗对APCs成熟的影响，以及对抗原呈递的增强效果。

Fig 4 Mann-C₁₂/OVA_257-280的体外免疫活化

3 体内免疫激活与抗肿瘤效果：

在B16-OVA肿瘤模型中,Mann-C₁₂/OVA_257-280显示出卓越的预防能力。图5展示了纳米疫苗在小鼠体内的免疫激活和抗肿瘤效果。

Fig 5 Mann-C₁₂/OVA_257-280纳米疫苗的体内预防性免疫刺激

4 与免疫检查点阻断疗法的协同作用：

研究发现，Mann-C₁₂/OVA_257-280与免疫检查点阻断疗法结合使用时，表现出显著的协同效应，显著抑制肿瘤生长。图6展示了联合免疫检查点阻断疗法的协同效应，通过肿瘤生长抑制和生存期延长来证明其效果。

Fig 6 Mann-C₁₂/OVA_257-280纳米疫苗的体内预防性和治疗效果

5 Mann-C₁₂/OVA_{257-280纳米疫苗的体内安}全性评估：

通过血清生化和全血分析、H&E染色观察主要器官的病理变化以及测量免疫小鼠不同时间点的炎症因子水平等，证明 Mann-C₁₂/OVA_257-280在体内具有良好的安全性，不会引起免疫系统负担或免疫耗竭(图7)。

Fig 7 Mann-C₁₂/OVA_257-280纳米疫苗的体内安全性评价

文章精彩看点

1.改性甘露聚糖的开发：研究中创新性地将甘露聚糖与不同比例的碳链结合，开发出一系列的十二烷基链改性甘露聚糖（Mann-C₁₂），并通过筛选确定了40%接枝率的甘露聚糖作为最佳疫苗载体。

2.免疫刺激特性的验证：通过RNA测序确认Mann-C₁₂具有理想的免疫刺激特性，能够通过激活TLR4和Dectin-2通路促进抗原呈递细胞的成熟。

3.纳米疫苗的高效性：Mann-C₁₂/OVA_257-280纳米疫苗在体内实验中展示了卓越的预防能力，尤其是在与免疫检查点阻断疗法结合时，表现出显著的协同效应，显著抑制肿瘤生长。

研究的不足之处（文中）

1.长期安全性评估不足：虽然研究展示了Mann-C₁₂纳米疫苗的短期安全性，但缺乏长期安全性和潜在免疫系统负担的评估。

2.临床转化的挑战：研究主要在小鼠模型中进行，结果的临床转化和在人类中的有效性仍需进一步验证。

3.免疫反应的多样性：研究中未详细探讨不同个体间可能存在的免疫反应差异，这可能影响疫苗的普适性。

后续可能的研究方向

1.长期安全性和有效性研究：进行长期的动物实验和临床试验，以评估Mann-C₁₂纳米疫苗的长期安全性和有效性。

2.个性化疫苗开发：探索如何根据个体的免疫系统特征定制个性化的纳米疫苗，以提高治疗效果。

3.机制研究：深入研究Mann-C₁₂与免疫系统相互作用的分子机制，以优化疫苗设计。

4.多种癌症模型测试：在多种癌症模型中测试Mann-C₁₂纳米疫苗的有效性，以评估其广泛应用的潜力。

研究结论

基于Mann-C₁₂的纳米疫苗显示出作为一种有效的癌症免疫疗法的巨大潜力。本研究探讨了碳链修饰对甘露聚糖的影响，以提高其抗原包封和递送能力。嫁接率为40%的甘南（Mann-C₁₂为40%）具有较高的抗原负载能力和均匀性，被确定为最佳的疫苗载体。纳米疫苗通过TLR4和Dectin-2途径有效激活树突状细胞（DCs），提高交叉呈递效率。体内实验表明，纳米疫苗诱导了强大的抗原特异性免疫反应，抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期。当与免疫检查点阻断疗法联合使用时，纳米疫苗显示出协同治疗效果。该研究强调了复杂分子工程在改善癌症免疫治疗结果方面的潜力，并为开发无佐剂疫苗载体提供了见解。

参考文献

[1] Miao Y, et al. A Minimalist Pathogen-Like Sugar Nanovaccine for Enhanced Cancer Immunotherapy. Adv Mater. 2024 Aug 29: e2410715. doi: 10.1002/adma.202410715. Epub ahead of print. PMID: 39210649.