Pyridostatin

Pyridostatin是合成的G-四联体小分子稳定剂[1]。

G-四联体是一种DNA二级结构，通常存在于染色体或端粒的末端。由于G-四联体也存在于一系列原癌基因（包括c-kit、K-ras和Bcl-2）的启动子中，因而被认为参与基因复制和转录的调节过程。此外，G-四联体可以影响端粒延伸、复制和封盖。基于上述发现，许多与G-四联体相互作用的小分子已被设计并合成，用于验证G-四联体的存在与作用，或被研发作为选择性抗癌药物。据报道，一些与G-四联体相互作用的小分子可以引起端粒逐渐缩短，从而促进DNA损伤应答，最终使细胞周期停滞。在上述分子中，Pyridostatin是合成的G-四联体小分子稳定剂，可以适应G-四联的动态与多样化结构。Pyridostatin与端粒相关蛋白竞争结合，诱导端粒功能障碍[1,2]。

在FRET熔解实验中，利用人类端粒G-四联体形成序列和双链DNA，Pyridostatin在1 μM的浓度下对G-四联体显示出最强的稳定效果，同时不影响双链DNA。在癌细胞系（HeLa、U2OS和HT1080）和正常细胞系（WI-38）中，给予Pyridostatin 72小时后显著抑制细胞生长，其IC50值范围为0.89 ~ 10 μM。Pyridostatin对HT1080细胞的选择性比对正常细胞的高18倍[1,3]。

参考文献：
[1] Mela I, Kranaster R, Henderson R M, et al.  Demonstration of ligand decoration, and ligand-induced perturbation, of G-quadruplexes in a plasmid using atomic force microscopy. Biochemistry, 2012, 51(2): 578-585.
[2] Müller S, Sanders D A, Di Antonio M, et al.  Pyridostatin analogues promote telomere dysfunction and long-term growth inhibition in human cancer cells. Organic & biomolecular chemistry, 2012, 10(32): 6537-6546.
[3] McLuckie K I E, Di Antonio M, Zecchini H, et al.  G-quadruplex DNA as a molecular target for induced synthetic lethality in cancer cells. Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(26): 9640-9643.