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XL019

 
Catalog No.
A3937
有效的JAK2选择性抑制剂
组合的产品项目
规格价格库存 数量
10mM (in 1mL DMSO)
¥ 900.00
现货
5mg
¥ 818.00
现货
10mg
¥ 1,363.00
现货
50mg
¥ 4,090.00
现货
100mg
¥ 6,818.00
现货

电话: 021-55669583

邮箱: sales@apexbio.cn

全球经销商

A

背景

XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂,IC50值为2.2 nM。

JAK激酶最早鉴定于1989年,其特征是存在两个酪氨酸激酶结构域。JAK家族有四个成员,分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK2在控制红细胞、粒细胞和巨核细胞发育的通路中扮演重要作用。JAK2通过带有共同β链(如IL3受体)和IFN-γ受体的红细胞生成素受体、促血小板生成素受体和细胞因子受体调控信号系统。JAK2抑制剂是一类新的可治疗真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF)等疾病的制剂[1]。XL019是一种临床候选药物,已进入人体临床试验阶段,以评价其PMF、后PV或后ET MF[2]。

XL019具有良好的生化和细胞效价,与包括其他JAK家族成员在内的超过100种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶相比,XL019对JAK2具有高选择性[2]。在118种激酶的选择面板中评估XL019类似物,以筛选XL019抑制的IC50值小于1000 nM的靶标。XL019是具有高度选择性的JAK2抑制剂,与包括JAK1和TYK2在内的所有激酶相比,对JAK2有超过50倍的选择性。XL019对CYP、hERG(16 μM)和P-糖蛋白也具有抑制作用(>20 μM)。

XL019具有优异的药代动力学性质,因此以小鼠HEL.92.1.7异种移植肿瘤的生长抑制能力评估其有效性。分别口服剂量为200 mg/kg和300 mg/kg的XL019衍生物14天,每天两次,抑制率分别为60%和70%。三十个病人接受中位数为91天的XL019治疗,所有病人均已停药。毒性:无数据。临床试验:有针对患骨髓纤维化成人的XL-019安全性实验[2]。

参考文献:
[1].  Fabio P.S. Santos, Srdan Verstovsek. JAK2 inhibitors: What's the true therapeutic potential. Blood Reviews, 2011, 25: 53-63.
[2].  Srdan Verstovsek, Constantine S. Tam, Martha Wadleigh, et al. Phase I evaluation of XL019, an oral, potent, and selective JAK2 inhibitor. Leukemia Research, 2014, 38: 316-322.

化学属性

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt444.53
Cas No.945755-56-6
FormulaC25H28N6O2
SynonymsXL-019;XL 019
Solubilityinsoluble in EtOH; insoluble in H2O; ≥11.125 mg/mL in DMSO
Chemical Name(2S)-N-[4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide
SDFDownload SDF
Canonical SMILESC1CC(NC1)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=NC(=NC=C3)NC4=CC=C(C=C4)N5CCOCC5
运输条件 蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。

试验操作

细胞实验 [1]:

细胞系

HEL92.1.7和KG-1肿瘤细胞系,原发性人类红细胞

溶解方法

该化合物在DMSO中的溶解度大于11.1 mg/mL。若获取更高浓度的溶液,可在37℃下孵育10分钟,随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。

反应条件

24h

应用

在表达JAK2的野生型和活化形式的细胞系中,XL019下调STAT信号。在肿瘤细胞系中,XL019抑制STAT5磷酸化,IC50为623 nM(HEL92.1.7)至3398 nM(KG-1)。在原代人类红细胞中,XL019的效力增强,其中抑制EPO刺激的磷酸化STAT5的IC50为64 nM。XL019抑制携带活化或过表达JAK2的细胞系增殖,包括霍奇金淋巴瘤(L-1236,IC50:928 nM)、AML(MV4-11, IC50:992 nM)、原发性血小板增多症(SET-2,IC50:386 nM)和红白血病(HEL92.1.7,IC50:6777 nM)患者衍生的细胞系。

动物实验 [1,2]:

动物模型

携带HEL92.1.7、CFPAC-1和DU145异种移植肿瘤的小鼠

给药剂量

口服,30、100和300 mg/kg

应用

口服给药XL019(30、100和300 mg/kg)显著抑制下游标记物pSTAT1和pSTAT3,ED50为42 mg/kg(pSTAT1)和210 mg/kg(pSTAT3)。口服200 mg/kg和300 mg/kg,每天两次,持续14天,XL019分别表现出60%和70%的抑制。XL019具有优异的药效学特征,表现出跨物种的良好的口服吸收以及适度清除和半衰期。在小鼠中,XL019抑制HEL.92.1.7异种移植肿瘤生长。在HEL92.1.7、CFPAC-1和DU145异种移植肿瘤中,XL019对JAK-STAT信号传导产生有效作用。在DU145和HEL模型中,每日两次给药(bid)抑制肿瘤生长,最大肿瘤生长抑制率分别为86%和60%,伴随着肿瘤细胞凋亡增加4 - 4.4倍,以及DU145异种移植肿瘤的肿瘤微血管系统减少44%。

注意事项

由于实验环境的不同,实际溶解度可能与理论值略有不同,请测试室内所有化合物的溶解度。

References:

[1]. Verstovsek S, Pardanani A D, Shah N P, et al. A Phase I Study of XL019, a Selective JAK2 Inhibitor, in Patients with Primary Myelofibrosis and Post-Polycythemia Vera/Essential Thrombocythemia Myelofibrosis[J]. 2007.

[2]. Forsyth T, Kearney P C, Kim B G, et al. SAR and in vivo evaluation of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidines as potent and selective Janus kinase 2 (JAK2) inhibitors[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(24): 7653-7658.

生物活性

Description XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂,IC50值为2.2 nM。
靶点 JAK2          
IC50 2.2 nM          

质量控制