XL019
mRNA synthesis
In vitro transcription of capped mRNA with modified nucleotides and Poly(A) tail
Tyramide Signal Amplification (TSA)
TSA (Tyramide Signal Amplification), used for signal amplification of ISH, IHC and IC etc.
Phos Binding Reagent Acrylamide
Separation of phosphorylated and non-phosphorylated proteins without phospho-specific antibody
Cell Counting Kit-8 (CCK-8)
A convenient and sensitive way for cell proliferation assay and cytotoxicity assay
SYBR Safe DNA Gel Stain
Safe and sensitive stain for visualization of DNA or RNA in agarose or acrylamide gels.
Inhibitor Cocktails
Protect the integrity of proteins from multiple proteases and phosphatases for different applications.
XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂,IC50值为2.2 nM。
JAK激酶最早鉴定于1989年,其特征是存在两个酪氨酸激酶结构域。JAK家族有四个成员,分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK2在控制红细胞、粒细胞和巨核细胞发育的通路中扮演重要作用。JAK2通过带有共同β链(如IL3受体)和IFN-γ受体的红细胞生成素受体、促血小板生成素受体和细胞因子受体调控信号系统。JAK2抑制剂是一类新的可治疗真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF)等疾病的制剂[1]。XL019是一种临床候选药物,已进入人体临床试验阶段,以评价其PMF、后PV或后ET MF[2]。
XL019具有良好的生化和细胞效价,与包括其他JAK家族成员在内的超过100种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶相比,XL019对JAK2具有高选择性[2]。在118种激酶的选择面板中评估XL019类似物,以筛选XL019抑制的IC50值小于1000 nM的靶标。XL019是具有高度选择性的JAK2抑制剂,与包括JAK1和TYK2在内的所有激酶相比,对JAK2有超过50倍的选择性。XL019对CYP、hERG(16 μM)和P-糖蛋白也具有抑制作用(>20 μM)。
XL019具有优异的药代动力学性质,因此以小鼠HEL.92.1.7异种移植肿瘤的生长抑制能力评估其有效性。分别口服剂量为200 mg/kg和300 mg/kg的XL019衍生物14天,每天两次,抑制率分别为60%和70%。三十个病人接受中位数为91天的XL019治疗,所有病人均已停药。毒性:无数据。临床试验:有针对患骨髓纤维化成人的XL-019安全性实验[2]。
参考文献:
[1]. Fabio P.S. Santos, Srdan Verstovsek. JAK2 inhibitors: What's the true therapeutic potential. Blood Reviews, 2011, 25: 53-63.
[2]. Srdan Verstovsek, Constantine S. Tam, Martha Wadleigh, et al. Phase I evaluation of XL019, an oral, potent, and selective JAK2 inhibitor. Leukemia Research, 2014, 38: 316-322.
Physical Appearance | A solid |
Storage | Store at -20°C |
M.Wt | 444.53 |
Cas No. | 945755-56-6 |
Formula | C25H28N6O2 |
Synonyms | XL-019;XL 019 |
Solubility | insoluble in EtOH; insoluble in H2O; ≥11.125 mg/mL in DMSO |
Chemical Name | (2S)-N-[4-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide |
SDF | Download SDF |
Canonical SMILES | C1CC(NC1)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)C3=NC(=NC=C3)NC4=CC=C(C=C4)N5CCOCC5 |
运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
一般建议 | 不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。 |
细胞实验 [1]: | |
细胞系 |
HEL92.1.7和KG-1肿瘤细胞系,原发性人类红细胞 |
溶解方法 |
该化合物在DMSO中的溶解度大于11.1 mg/mL。若获取更高浓度的溶液,可在37℃下孵育10分钟,随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。 |
反应条件 |
24h |
应用 |
在表达JAK2的野生型和活化形式的细胞系中,XL019下调STAT信号。在肿瘤细胞系中,XL019抑制STAT5磷酸化,IC50为623 nM(HEL92.1.7)至3398 nM(KG-1)。在原代人类红细胞中,XL019的效力增强,其中抑制EPO刺激的磷酸化STAT5的IC50为64 nM。XL019抑制携带活化或过表达JAK2的细胞系增殖,包括霍奇金淋巴瘤(L-1236,IC50:928 nM)、AML(MV4-11, IC50:992 nM)、原发性血小板增多症(SET-2,IC50:386 nM)和红白血病(HEL92.1.7,IC50:6777 nM)患者衍生的细胞系。 |
动物实验 [1,2]: | |
动物模型 |
携带HEL92.1.7、CFPAC-1和DU145异种移植肿瘤的小鼠 |
给药剂量 |
口服,30、100和300 mg/kg |
应用 |
口服给药XL019(30、100和300 mg/kg)显著抑制下游标记物pSTAT1和pSTAT3,ED50为42 mg/kg(pSTAT1)和210 mg/kg(pSTAT3)。口服200 mg/kg和300 mg/kg,每天两次,持续14天,XL019分别表现出60%和70%的抑制。XL019具有优异的药效学特征,表现出跨物种的良好的口服吸收以及适度清除和半衰期。在小鼠中,XL019抑制HEL.92.1.7异种移植肿瘤生长。在HEL92.1.7、CFPAC-1和DU145异种移植肿瘤中,XL019对JAK-STAT信号传导产生有效作用。在DU145和HEL模型中,每日两次给药(bid)抑制肿瘤生长,最大肿瘤生长抑制率分别为86%和60%,伴随着肿瘤细胞凋亡增加4 - 4.4倍,以及DU145异种移植肿瘤的肿瘤微血管系统减少44%。 |
注意事项 |
由于实验环境的不同,实际溶解度可能与理论值略有不同,请测试室内所有化合物的溶解度。 |
References: [1]. Verstovsek S, Pardanani A D, Shah N P, et al. A Phase I Study of XL019, a Selective JAK2 Inhibitor, in Patients with Primary Myelofibrosis and Post-Polycythemia Vera/Essential Thrombocythemia Myelofibrosis[J]. 2007. [2]. Forsyth T, Kearney P C, Kim B G, et al. SAR and in vivo evaluation of 4-aryl-2-aminoalkylpyrimidines as potent and selective Janus kinase 2 (JAK2) inhibitors[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22(24): 7653-7658. |
Description | XL019是一种有效的JAK2选择性抑制剂,IC50值为2.2 nM。 | |||||
靶点 | JAK2 | |||||
IC50 | 2.2 nM |
质量控制和MSDS
- 批次: