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VX-809CFTR调节剂

VX-809

产品编号:A8351
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规格 单价 库存 订购数量
10mM (in 1mL DMSO) ¥1,100.00 现货
5mg ¥1,050.00 现货
10mg ¥1,680.00 现货
50mg ¥4,660.00 现货

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

化学结构

VX-809

相关生物数据

VX-809

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VX-809

VX-809 Dilution Calculator

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化学性质

CAS号 936727-05-8 SDF Download SDF
别名 VX 809; VX809; Lumacaftor; VRT 826809
化学名 3-[6-[[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]amino]-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid
SMILES CC1=C(N=C(C=C1)NC(=O)C2(CC2)C3=CC4=C(C=C3)OC(O4)(F)F)C5=CC(=CC=C5)C(=O)O
分子式 C24H18F2N2O5 分子量 452.41
溶解度 ≥22.6mg/mL in DMSO 储存条件 Store at -20°C
运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

描述 VX-809 (Lumacaftor)通过促进突变型CFTR(F508del-CFTR)的成熟,从而纠正囊性纤维化中常见的CFTR突变,EC50值为0.1 μM。
靶点 CFTR          
IC50 0.1 μM          

实验操作

激酶实验[1]:

抑制活性

Lumacaftor(VX-809)已进入III期临床试验,是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的校正物。在体外实验中,VX-809增加突变通道的膜表达和功能性F508del-CFTR的细胞表面密度。

细胞实验: [2]

细胞系

人支气管上皮(HBE)细胞、F508del-CFBE细胞、CF-HBE细胞(F508del/F508del)和A549细胞。

制备方法

该化合物在DMSO中的溶解度大于10 mM,若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。

反应条件

48 h

实验结果

在人支气管上皮(HBE)细胞中,VX-809可以增加F508del-CFTR C1的分泌,在F508del-CFTR突变的纯合CF患者中,VX-809与VX-770组合给药将FEV1平均增加3?5%。

临床试验[1]:

患者

囊性纤维化纯合患者

给药剂量

600 mg每日一次;每12小时400 mg

给药方式

口服

实验结果

在质膜上,它增加F508del-CFTR水平。单独或与ivacaftor组合改善了F508del突变的纯合子患者的临床结果,Lumacaftor在治疗CF的生化异常中起关键作用。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):220-31.

[2] Stanton BA, Coutermarsh B, Barnaby R, et al. Pseudomonas aeruginosa Reduces VX-809 Stimulated F508del-CFTR Chloride Secretion by Airway Epithelial Cells. PLoS One. 2015 May 27;10(5)

产品描述

VX-809是CFTR的调节剂,可以部分恢复F508del-CFTR的功能。在Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞中,VX-809增加F508del-CFTR的成熟,EC50值为0.1 μM,提高F508del-CFTR介导的氯离子转运,EC50值为0.5 μM[1]。VX-809对其它的离子通道(hERG)、转运蛋白(P-gp)和致病性错误定位蛋白(α1-antitrypsin Z mutant)没有影响[1]。VX-809通过改变包含MSD1的CFTR的蛋白构象,从而稳定其N端片段[2,3]。

纯合子F508del-CFTR是囊性纤维化(CF)患者中最常见的突变,在全球CF患者中占到66-70%。在含有纯合F508del-CFTR突变的人类支气管上皮细胞中,VX-809恢复CFTR的功能,提高氯化物和流体的运输[1]。CFTR增强剂与VX-809联合使用可以进一步改善F508del-CFTR的功能[4]。

在几个临床试验中,尽管VX-809作为单一疗法对F508del-CFTR纯合患者具有最小的效果[4],但VX-809与KALYDECO联合使用的II期临床研究表明,它们显著改善了纯合F508del-CFTR突变的CF患者的肺功能[5]。VX-809目前正处于两个III期临床研究。

参考文献:
[1]Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD et al.  Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: 18843-18848.
[2] Ren HY, Grove DE, De La Rosa O et al.  VX-809 corrects folding defects in cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein through action on membrane-spanning domain 1. Mol Biol Cell 2013; 24: 3016-3024.
[3]Loo TW, Bartlett MC, Clarke DM.  Corrector VX-809 stabilizes the first transmembrane domain of CFTR. Biochem Pharmacol 2013; 86: 612-619.
[4]Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ et al.  Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax 2012; 67: 12-18.
[5]http://investors. vrtx.com/releasedetail.cfm?releaseid=687394