T0901317

T0901317是多靶点激动剂，作用于LXRα和FXR，EC50值分别为20 nM和5 μM。而且，T0901317也是RORα和RORγ的反向激动剂，IC50值分别为2.0 μM和1.7 μM[1，2]。

LXRs在胆固醇代谢中起重要作用，是调控几个重要脂质代谢的核受体，包括胆固醇和胆汁酸。LXRs与FXR最初均被认为是核受体超级组的孤儿成员。而FXR后来被鉴定为胆汁酸的生理受体，可调节胆汁酸转运与合成的反馈回路，还可调节脂代谢中的附加功能。视黄酸受体相关孤儿受体（RORs）在多种生理过程中起重要作用，包括肝脏糖异生、脂代谢、昼夜节律及免疫功能。T0901317通过高亲和性的直接结合，抑制RORα和RORγ的转录激活活性，从而调控受体与转录辅因子相互作用的能力，而对RORβ没有抑制活性[1，2]。

罗丹明标记肽用于T0901317与LXRα结合的荧光偏振检测。在该同质生化试验中，罗丹明标记肽与LXR结合程度越高，观察到的荧光偏振程度就越强。测定T0901317与LXRα结合的效力，EC50值为20 nM。在共转染Gal4 DBD-FXR配体结合域嵌合受体和Gal4反应性荧光素酶报告基因载体的HEK293细胞中，T0901317激活FXR，EC50值约为5μM，超过了天然FXR配体的效力。在基于细胞的GAL4-NR LBD共转染实验中，T0901317在2 μM时有效抑制GAL4-RORα和GAL4-RORγ。而且，T0901317抑制GAL4-RORα和GAL4-RORγ的组成型转录激活活性，而对GAL4-RORβ很少或没有活性，证明了T0901317的选择性[1、2、3]。

研究T0901317对ABCA1表达的体内作用。在11周龄的APP23小鼠中，T0901317以50 mg/kg/day的剂量，以口服灌胃的方式给药6天后显著增加ABCA1的表达，而APP的表达没有变化[4]。

参考文献：
1. Schultz J R, Tu H, Luk A, et al. Role of LXRs in control of lipogenesis[J]. Genes & development, 2000, 14(22): 2831-2838.
2. Kumar N, Solt L A, Conkright J J, et al. The benzenesulfoamide T0901317 [N-(2, 2, 2-trifluoroethyl)-N-[4-[2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl) ethyl] phenyl]-benzenesulfonamide] is a novel retinoic acid receptor-related orphan receptor-α/γ inverse agonist[J]. Molecular pharmacology, 2010, 77(2): 228-236.
3. Houck K A, Borchert K M, Hepler C D, et al. T0901317 is a dual LXR/FXR agonist[J]. Molecular genetics and metabolism, 2004, 83(1): 184-187.
4. Liu Y, Yan C, Wang Y, et al. Liver X receptor agonist T0901317 inhibition of glucocorticoid receptor expression in hepatocytes may contribute to the amelioration of diabetic syndrome in db/db mice[J]. Endocrinology, 2006, 147(11): 5061-5068.