GSK180

GSK180是一种强效的、选择性的和竞争性的犬尿氨酸-3-单加氧酶（KMO）抑制剂，IC50约为6 nM。[ 1 ]

GSK180抑制原代人肝细胞内源性KMO的作用，效力相似（IC50 = 2.6 μM）。GSK180适合静脉给药。GSK180抑制大鼠KMO的效力比抑制人类酶的作用轻微较弱，IC50为7 μM。GSK180浓度依赖性地从血浆蛋白中置换色氨酸。[ 1 ]

30 mg/kg的GSK180静脉注射给药Kmowt和Kmonull小鼠，用药1 h后的血浆水平分别达到263±98 μM和351±87 μM。GSK180引起Kmowt小鼠犬尿氨酸上升，但在Kmonull小鼠中未检测到犬尿氨酸改变，证实了这种增加源于KMO抑制。GSK180引起kmowt和kmonull小鼠循环色氨酸水平明显降低，表明该化合物具有与KMO抑制无关的附加作用。除大鼠红细胞（血液：血浆比为0.46）外，GSK180与大鼠血浆蛋白轻度结合（1 mM时游离部分7.7%，n = 2），表明最高的游离药物血浆水平（92 μM）超过细胞IC50 12倍。GSK180治疗引起犬尿氨酸和犬尿喹啉酸循环水平的快速提升，随着药物水平下降重新回到基线水平。AP强烈的炎性细胞浸润包括MPO阳性嗜中性粒细胞以及ED1抗原阳性和大鼠CD68同源基因阳性的单核细胞，其在诱导AP的大鼠胰腺组织中和接受GSK180治疗的诱导AP大鼠中呈现相同程度。[ 1 ]

参考文献：
[1].  Kynurenine-3-monooxygenase inhibition prevents multiple organ failure in rodent models of acute pancreatitis.Nat Med. 2016 Feb;22(2):202-9.