Neratinib (HKI-272)

来那替尼

Catalog No.

A8322

HER2/EGFR抑制剂

组合的产品项目
规格	价格	库存
10mM (in 1mL DMSO)	￥ 454.00	现货
5mg	￥ 318.00	现货
25mg	￥ 863.00	现货

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背景
文献引用
化学属性
试验操作
生物活性
质量控制

背景

IC50：59 nM（Her-2）；92 nM（EGFR）。

HER-2属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，与多种癌症的发生相关。HER-2的过表达发生于25-30%的乳腺癌患者中，可预测原发性疾病的预后较差。Neratinib（来那替尼，HKI-272）是一种酪氨酸激酶抑制剂，正用于治疗乳腺癌和其它实体瘤的研究。

体外实验：Neratinib（HKI-272）是一种有效的HER-2抑制剂，在HER-2过表达的人乳腺癌细胞系中具有高活性。Neratinib也抑制表皮生长因子受体（EGFR）激酶和EGFR依赖性细胞的增殖。Neratinib在抑制细胞增殖的剂量下，最有可能通过靶向受体ATP结合口袋中的半胱氨酸残基，从而发挥其不可逆结合抑制剂的作用，减少细胞中HER-2受体的自磷酸化。与HER-2失活的预测效果一致，neratinib抑制下游信号传导事件和细胞周期调控途径，从而导致细胞分裂周期G1-S（Gap 1/DNA合成）期过渡的停滞，最终导致细胞增殖的减少[1]。

体内实验：在体内，neratinib每天一次口服给药后在HER-2和EGFR依赖性肿瘤异种移植模型中是有活性的。基于其有利的临床前药理学特征，neratinib被选择作为候选者，用作乳腺癌和其它HER-2依赖性癌症的抗肿瘤剂[1]。

临床试验：neratinib正被发展用于早期和晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。Neratanib由Puma生物技术公司开发。Neratanib将被包括在即将进行的I-SPY2乳腺癌试验中（http://en.wikipedia.org/wiki/Neratinib）。

参考文献：
[1] Rabindran SK, Discafani CM, Rosfjord EC, Baxter M, Floyd MB, Golas J, Hallett WA, Johnson BD, Nilakantan R, Overbeek E, Reich MF, Shen R, Shi X, Tsou HR, Wang YF, Wissner A. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res. 2004;64(11):3958-65.

文献引用

化学属性

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	557.04
Cas No.	698387-09-6
Formula	C₃₀H₂₉ClN₆O₃
Synonyms	HKI-272;HKI272;HKI 272
Solubility	insoluble in H2O; ≥13.93 mg/mL in DMSO with gentle warming; ≥2.52 mg/mL in EtOH with gentle warming
Chemical Name	(E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
SDF	Download SDF
Canonical SMILES	CCOC1=C(C=C2C(=C1)N=CC(=C2NC3=CC(=C(C=C3)OCC4=CC=CC=N4)Cl)C#N)NC(=O)C=CCN(C)C
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

试验操作

激酶实验 [1]:
自磷酸化试验	使用DMSO配制10 mg/mL的Neratinib储备液，再用25 mM HEPES (pH 7.5; 0.002 ng/mL ~ 20 μg/mL) 进行稀释。在96孔ELISA板上，将纯化的重组HER-2羧基末端片段（第676 ~ 1255位氨基酸）或EGFR羧基末端片段（第645 ~ 1186位氨基酸）[用100 mM HEPES (pH 7.5) 和50%甘油进行稀释]和浓度不断增高的Neratinib加入4 mM HEPES (pH 7.5)，0.4 mM MnCl2，20 μM钒酸钠以及0.2 mM DTT中，化合物于室温下孵育15分钟。加入40 μM ATP和20 mM MgCl2开始激酶反应，然后将其置于室温下反应1小时。冲洗实验板，使用铕标记的抗磷酸化酪氨酸抗体 (15 ng/well) 测定磷酸化。冲洗后，使用Victor2荧光读数仪（激发波长为340 nm，发射波长为615 nm）检测信号。通过抑制曲线计算IC50值。
细胞实验 [1]:
细胞系	3T3、3T3/neu、A431、BT474、SK-Br-3、MDA-MB-435和SW480细胞
制备方法	在DMSO中的溶解度有限。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。
反应条件	0.5 ng/mL ~ 5 μg/mL；2或6天
实验结果	Neratinib选择性地抑制过表达HER2的3T3/neu、SK-Br-3和BT474细胞增殖，其IC50值为2 ~ 3 nM。Neratinib对过表达HER2的细胞的作用比对未转染的3T3细胞以及EGFR和HER2阴性的MDA-MB-435和SW620细胞的作用强230多倍。此外，Neratinib也抑制EGFR阳性A431细胞的增殖，其IC50值为81 nM。
动物实验 [1]:
动物模型	携带3T3/neu和BT474细胞的裸小鼠
给药剂量	5、10、20、40和80 mg/kg/day；口服给药
实验结果	在携带3T3/neu细胞的裸小鼠中，Neratinib显著抑制肿瘤生长（10、20、40和80 mg/kg/day剂量对应的肿瘤生长抑制率分别为34%、53%、98%和98%）。在剂量为5、10和40 mg/kg/day，Neratinib对BT474异种移植瘤的生长抑制率分别为70 ~ 82%、67%和93%。
注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
References: [1]. Rabindran SK, Discafani CM, Rosfjord EC, Baxter M, Floyd MB, Golas J, Hallett WA, Johnson BD, Nilakantan R, Overbeek E, Reich MF, Shen R, Shi X, Tsou HR, Wang YF, Wissner A. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res. 2004;64(11):3958-65.