Zileuton

IC50: Zileuton抑制5-羟二十碳四烯酸合成，在大鼠嗜碱性白血病细胞和多形核白细胞中，IC50分别为0.5 和0.3 μM [ 1 ]。

5-脂氧合酶途径用于形成白三烯，包括白三烯B4 (LTB4)、5-oxo -6E、8Z、11Z、14Z -二十碳四烯酸和半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)，并用于激活所有四种白三烯受体，BLT1、BLT2、cysLT1和cysLT2。Zileuton是唯一市售的5-脂氧合酶途径抑制剂。

体外: 用Zileuton处理H9c2细胞，时间与剂量依赖性地有效诱导环氧合酶-2（COX-2）表达和PGE2 生物合成。Zileuton对H2O2 诱导的类似于体外再灌注损伤的氧化应激也起到重要的保护作用，并且这种保护作用被COX-2-选择性抑制剂抑制。此外，Zileuton刺激的ERK1/2 和Akt磷酸化被楸毒素削弱，表明PKCδ可能在ERK1/2和Akt上游发挥作用。这些结果表明，Zileuton通过PKCδ依赖性的ERK1/2 和Akt活化介导，诱导COX-2表达。基于这些调查结果，我们提出Zileuton可为心脏局部缺血/再灌注损伤提供一种新的治疗策略[ 2 ]。

体内: 为了研究Zileuton神经保护作用的机制，SD 大鼠发生永久性大脑中动脉阻塞(MCAO)，然后在缺血开始之后接受Zileuton或赋形剂治疗。发现Zileuton显著地减少神经缺陷评分、脑梗死体积、MPO活性以及血脂质过氧化水平。Zileuton还抑制NF-kappaB的表达并降低大鼠脑中iNOS的表达和活性。此外，Zileuton削弱血清中TNF-alpha和IL-1beta的释放。这些结果表明，Zileuton降低永久性局灶性脑缺血大鼠模型的炎性反应和大脑损伤。Zileuton在大脑缺血中的神经保护作用可能与炎性反应的抑制相关[ 3 ]。

临床试验: Zileuton(商品名称ZYFLO)是一种口服有效的5-脂氧合酶抑制剂，因此抑制白三烯(LTB4、LTC4、LTD4以及LTE4)形成。Zileuton用于哮喘的维持治疗。Zileuton在1996 年通过Abbott Laboratories引入，现有两种商品名为ZYFLO和ZYFLO CR的制剂被Cornerstone Therapeutics Inc.销售。考虑到白三烯在气道炎症中起到的重要作用，Zileuton为慢性、持续性哮喘的管理提供其他治疗选项，特别是那些病情更加严重的哮喘病患者。此外，Zileuton在一些其他症状中显示出效果，包括上气道炎症病症、皮肤疾病和慢性障碍性肺病。开发新型配方，包括用于一日两次（b.i.d）剂量的控释片剂和用于急性哮喘加重的静脉制剂，可以增强临床实用性并扩大治疗适应症。

参考文献：
[1] Carter GW, Young PR, Albert DH, Bouska J, Dyer R, Bell RL, Summers JB, Brooks DW.  5-lipoxygenase inhibitory activity of zileuton. J Pharmacol Exp Ther. 1991;256(3):929-37.
[2] Hyun-Jeong Kwak, Kyoung-Mi Park, Hye-Eun Choi, Hyun-Joung Lim, Jin-Hee Park, Hyun-Young Park.  The cardioprotective effects of zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, are mediated by COX-2 via activation of PKCδ. Cellular Signalling 22 (2010) 80-87
[3] Tu XK, Yang WZ, Wang CH, Shi SS, Zhang YL, Chen CM, Yang YK, Jin CD, Wen S. Zileuton reduces inflammatory reaction and brain damage following permanent cerebral ischemia in rats. Inflammation. 2010;33(5):344-52.