LY-411575

LY-411575是一种有效的γ分泌酶（γ-secretase）抑制剂，在基于膜的试验中，IC50值为0.078 nM[1]。

γ分泌酶是一种内膜切割天冬氨酸蛋白酶（intramenbrane-cleaving aspartyl protease），切割许多I型膜蛋白，其中很多都具有重要的生物学功能。γ分泌酶是一种多亚基蛋白酶，包含presenilin、nicastrin、APH-1（Anterior Pharynx- defective 1）和PEN-2。嵌入在第六和第七跨膜结构域中的presenilin的Asp258和Asp385构成活性位点。膜整合蛋白酶很难被纯化，因而很难研究其作用机制。γ分泌酶催化淀粉样前体蛋白水解产生Aβ。γ分泌酶被认为是阿尔兹海默病的重要药物靶点。γ分泌酶也负责与癌症（比如白血病）相关的Notch的加工[2]。

在体外，LY-411575显著抑制γ分泌酶的活性。在基于膜和细胞的γ分泌酶实验中，LY-411,575抑制Aβ的产生，IC50值分别为0.078 nM和0.082 nM。LY-411,575也可以抑制Notch S3的切割，从而影响Notch信号，IC50值为0.39 nM[1]。在原代KS细胞中，LY-411,575抑制γ分泌酶活性和荧光素酶活性，从而显著抑制Notch信号。在原代和永生化的Kaposi肉瘤(KS)细胞中，LY-411,575也可以通过抑制Notch信号，从而诱导细胞凋亡[2]。

LY-411,575以10 mg/kg的口服剂量减少脑和血浆内的Aβ-40和-42的水平[1]。在转基因CRND8小鼠中，LY-411,575也可以减少皮质Aβ40的水平，ED50值约为0.6 mg/kg。在体内，LY-411,575在更高剂量下通过抑制Notch信号，从而显著诱导肠道杯状细胞增生和胸腺萎缩[3]。

参考文献：
1. Wong GT, Manfra D, Poulet FM, Zhang Q, Josien H, Bara T, Engstrom L, Pinzon-Ortiz M, Fine JS, Lee HJ et al: Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J Biol Chem 2004, 279(13):12876-12882.
2. Curry CL, Reed LL, Golde TE, Miele L, Nickoloff BJ, Foreman KE: Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene 2005, 24(42):6333-6344.
3. Hyde LA, McHugh NA, Chen J, Zhang Q, Manfra D, Nomeir AA, Josien H, Bara T, Clader JW, Zhang L et al: Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-di hydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J Pharmacol Exp Ther 2006, 319(3):1133-1143.