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RG7112MDM2抑制剂

RG7112

产品编号:A3762
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规格 单价 库存 订购数量
10mM (in 1mL DMSO) ¥2,400.00 现货
10mg ¥2,520.00 现货
100mg ¥9,500.00 现货

电话: 021-55669583

Email: sales@apexbio.cn

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

引用文献

1. Her NG, Oh JW, et al. "Potent effect of the MDM2 inhibitor AMG232 on suppression of glioblastoma stem cells." Cell Death Dis. 2018 Jul 18;9(8):792. PMID:30022047
2. Miyazaki M, Otomo R, et al. "The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors by regulating p53-target selectivity in ALK-driven neuroblastomas." Cell Death Discov. 2018 May 10;4:56. PMID:29760954
3. Chen R, Zhou J, et al. "A Fusion Protein of the p53 Transaction Domain and the p53-Binding Domain of the Oncoprotein MdmX as an Efficient System for High-Throughput Screening of MdmX Inhibitors." Biochemistry. 2017 Jun 27;56(25):3273-3282. PMID:28581721
4. Makii C, Oda K, et al. "MDM2 is a potential therapeutic target and prognostic factor for ovarian clear cell carcinomas with wild type TP53." Oncotarget. 2016 Nov 15;7(46):75328-75338. PMID:27659536
5. Kwon DH, Eom GH, et al. "MDM2 E3 ligase-mediated ubiquitination and degradation of HDAC1 in vascular calcification." Nat Commun.2016 Feb 1;7:10492. PMID:26832969

质量控制

化学结构

RG7112

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化学性质

CAS号 939981-39-2 SDF Download SDF
别名 RG-7112;RG 7112
化学名 [(4S,5R)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone
SMILES CCOC1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)C)C2=NC(C(N2C(=O)N3CCN(CC3)CCCS(=O)(=O)C)(C)C4=CC=C(C=C4)Cl)(C)C5=CC=C(C=C5)Cl
分子式 C38H48Cl2N4O4S 分子量 727.78
溶解度 ≥36.4 mg/mL in DMSO, ≥31.87 mg/mL in EtOH, <2.37 mg/mL in H2O 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

描述 RG7112是第一个用于临床的MDM2小分子抑制剂。
靶点 MDM2          
IC50            

实验操作

细胞实验[1]:

细胞系

SJSA1骨肉瘤细胞

溶解方法

在DMSO中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。

反应条件

24 h;10 μM

应用

在培养的癌细胞中,RG7112导致p53蛋白及其转录靶点p21和MDM2的浓度依赖性积累。由于MDM2基因扩增而表达高水平MDM2蛋白的SJSA1骨肉瘤细胞中,RG7112剂量依赖地抑制细胞生长,杀死细胞。

动物实验[1]:

动物模型

雌性Balb/c裸鼠

剂量

200 mg/kg;口服给药

应用

在SJSA1异种移植模型中评估RG7112的药效学效应。为了评估RG7112在体内激活p53反应的能力,SJSA1荷瘤小鼠用单剂量的对照或50-200 mg/kg的RG7112处理4-24小时。Western blot分析显示p53蛋白及其靶点p21和 MDM2的剂量依赖性增加。在最高剂量水平(200 mg/kg)时,在给药后的4小时,p53蛋白的水平达到最高,并持续到24小时。而在较低剂量水平下,p53调制的持续时间较短。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1] Tovar C, Graves B, Packman K, et al. MDM2 small-molecule antagonist RG7112 activates p53 signaling and regresses human tumors in preclinical cancer models[J]. Cancer research, 2013, 73(8): 2587-2597.

产品描述

RG7112是一个选择性的p53-MDM2相互作用的抑制剂。在癌细胞中,RG7112将p53释放出来,激活p53途径,从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡[1]。

P53是一个肿瘤抑制子,激活一系列参与细胞周期进程和凋亡调控的基因转录。MDM2是p53的负调节子,与p53的转录激活域结合,从而抑制其转录激活的能力。MDM2也是一个E3泛素连接酶,通过蛋白酶体降解p53蛋白。MDM2的过表达可以抑制p53的功能[2]。

在15个野生型p53的癌细胞系中,RG7112抑制细胞生长,IC50范围介于0.18 - 2.2 μM之间。然而,在7个p53突变的癌细胞系中,RG7112抑制细胞生长的能力减弱,IC50范围介于5.7 - 20.3 μM之间。

在动物模型中,RG7112诱导的血小板减少症发生在治疗的晚期,并持续到停止治疗之后,表明RG7112作用于早期造血祖细胞。RG7112对CD34 T细胞中CFU-MK集落形成的抑制支持了这一结果。在大鼠和猴子中,RG7112可以减少白细胞计数,在较小程度上减少血红蛋白的水平。在用RG7112治疗的20个患者中,发生了严重的不良反应,最常见的是中性粒细胞减少,然而只有2个病人出现贫血。有趣的是,体外测试表明,可以减少CFU-MK集落形成的同样浓度的RG7112对BFU-E和CFU-GM集落形成没有显著影响。

参考文献:
[1] Hernan Carol, C.  Patrick Reynolds, Min H. Kang et al. Initial Testing of the MDM2 Inhibitor RG7112 by the Pediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer 2013;60:633–641
[2] Binh Vu, Peter Wovkulich, Giacomo Pizzolato et al.  Discovery of RG7112: A Small-Molecule MDM2 Inhibitor in Clinical Development. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 466−469
[3] Camelia Iancu-Rubina, Goar Mosoyana, Kelli Glenn et al.  Activation of p53 by the MDM2 inhibitor RG7112 impairs thrombopoiesis. Experimental Hematology 2014;42:137–145