Raltitrexed

细胞系

2种野生型 (wt) p53（Lovo和LS174T）结肠癌细胞系和4种突变型 (mt) p53（WiDr、WiDr/F、HT29和SW948）结肠癌细胞系

制备方法

在DMSO中的溶解度大于154mg/mL。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

50和100 nM；24和48小时

实验结果

在含野生型p53的细胞中，Raltitrexed上调p53和p21表达，但对突变型p53细胞无类似作用。在含突变型p53的HT29和WiDr/F细胞中，Raltitrexed诱导胸苷酸合成酶表达，使其增加了6 ~ 10倍。此外，Raltitrexed使含野生型p53的细胞的Bax表达增加至5倍，但对含突变型p53的细胞的Bax表达仅有非常轻微的作用。在含野生型p53的细胞中，Raltitrexed治疗几乎不改变Bcl-2表达。

动物模型

C57BL/6J-ApcMin/+小鼠

给药剂量

3或5 mg/kg；每周2次或每周5次

实验结果

在C57BL/6J-ApcMin/+小鼠中，Raltitrexed（3 mg/kg；每周2次）使小肠的平均肿瘤数量增加了4倍。当Raltitrexed的剂量升至5 mg/kg，每周5次时，平均肿瘤数量增加了10倍。在所有治疗方案下，Raltitrexed显示出良好的耐受性，只有少数与治疗相关的死亡发生。Raltitrexed诱导的肿瘤常见于十二指肠和空肠中，在回肠中很少，在结肠中没有。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Peters GJ, van Triest B, Backus HH, Kuiper CM, van der Wilt CL, Pinedo HM. Molecular downstream events and induction of thymidylate synthase in mutant and wild-type p53 colon cancer cell lines after treatment with 5-fluorouracil and the thymidylate synthase inhibitor raltitrexed. Eur J Cancer. 2000 May;36(7):916-24.

[2]. Murphy JT, Tucker JM, Davis C, Berger FG. Raltitrexed increases tumorigenesis as a single agent yet exhibits anti-tumor synergy with 5-fluorouracil in ApcMin/+ mice. Cancer Biol Ther. 2004 Nov;3(11):1169-76.