R547

R547是细胞周期与转录周期蛋白依赖激酶的新型选择性抑制剂,对CDK1/cyclin B\CDK2/cyclin E和CDK4/cyclin D1的Ki值中位数为2 nM(对 CDK1\CDK2和CDK4的Ki=0.001\0.003\0.001 μM) [1].

细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是一种蛋白激酶家族,调节细胞周期\转录\mRNA加工以及神经细胞分化,可作为潜在的抗癌靶点.CDK抑制剂如Seliciclib正处于临床试验中.虽然其最初只是作为潜在抗癌药物开发,目前Seliciclib的实验室试验表明其也能诱导介导炎症的中性粒细胞的凋亡[2].

R547抑制肿瘤细胞系的增殖,在不分组织来源\多药耐药性(MDR)\p53或视网膜母细胞瘤状态的所有检测的19种细胞系中均有活性.具有5和6氟代的R547是低纳摩尔效力的CDKs抑制剂,并有极强的细胞效力(HCT116细胞系的IC50值为0.08 μM).

在人类结肠癌\肺癌\乳腺癌\前列腺癌以及黑色素瘤异种移植模型中,按40 mg/kg每天口服R547表现出显著的TGI (79-99%).按40 mg/kg每周一次静脉注射也表现出相似的效力(TGI 61-95%).这些剂量下R547并没有毒性,也不会引起体重降低.在3周的研究过程中,R547并没有表现出明显的毒性,研究末尾解剖检验也没有发现任何肉眼可见的病理损伤[3].在人类HCT116结肠癌异种移植裸鼠模型中,R547的肿瘤抑制作用高达95%.口服或静脉注射最大耐受剂量或低于最大耐受剂量的R547,在所有实验模型中都引起显著的TGI.肿瘤异种移植模型中有效剂量的R547能够抑制肿瘤中视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化,提供了临床应用的一种药效标志物.R547是实体瘤治疗的评估中有希望的分子[4].

参考文献：
1.  Davis MI1, Hunt JP, Herrgard S, Ciceri P, Wodicka LM, Pallares G, Hocker M, Treiber DK, Zarrinkar PP. “Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity.” Nat Biotechnol. 2011, 29(11):1046-51.
2.  Rossi, Adriano G. “Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis.” 2006. Nature Medicine 12 .
3.  Rodriguez A , et al. Mol Cancer Ther, 2006, 5(11), 2644-2658.
4.  Chu XJ, et al. J Med Chem, 2006, 49(22), 6549-6560.