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PirfenidoneTGF-β产生的抑制剂

Pirfenidone

产品编号:B2288
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规格 单价 库存 订购数量
10mM (in 1mL DMSO) ¥550.00 现货
100mg ¥630.00 现货
500mg ¥1,050.00 现货
1g ¥1,620.00 现货

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

化学结构

Pirfenidone

Pirfenidone Dilution Calculator

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C1
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Pirfenidone Molarity Calculator

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MW*
 
 
 
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化学性质

CAS号 53179-13-8 SDF Download SDF
化学名 5-methyl-1-phenylpyridin-2-one
SMILES CC1=CN(C(=O)C=C1)C2=CC=CC=C2
分子式 C12H11NO 分子量 185.22
溶解度 ≥38.4 mg/mL in DMSO, ≥7.68 mg/mL in H2O with gentle warming, ≥36 mg/mL in EtOH 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

细胞实验 [1]:

细胞系

LN-308细胞和CCL-64细胞

制备方法

在DMSO中的溶解度大于9.3 mg/mL。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

1 ~ 10 mM

实验结果

在LN-308细胞中,Pirfenidone (< 10 mM) 呈剂量依赖性地减少胶质瘤细胞数量。同时,Pirfenidone (< 8.3 mM) 也呈剂量依赖性地抑制重组furin蛋白酶活性并下调MMP-11表达。在CCL-64细胞中,Pirfenidone (< 5 mM) 下调TGF-β2 mRNA表达并影响pro-TGF-β加工,从而抑制TGF-β生物活性。

动物实验 [2]:

动物模型

SD大鼠

给药剂量

250 mg/kg/day;口服给药

实验结果

在接受低盐饮食的SD大鼠中,250 mg/kg/day Pirfenidone使环孢菌素诱导的纤维化减少了约50%,同时,使TGF-β1蛋白表达降低了80%。上述结果表明,Pirfenidone可以缓解肾纤维化并减少基质沉积。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Burghardt I, Tritschler F, Opitz C A, et al. Pirfenidone inhibits TGF-β expression in malignant glioma cells[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 354(2): 542-547.

[2]. Shihab F S, Bennett W M, Yi H, et al. Pirfenidone Treatment Decreases Transforming Growth Factor‐β1 and Matrix Proteins and Ameliorates Fibrosis in Chronic Cyclosporine Nephrotoxicity[J]. American Journal of Transplantation, 2002, 2(2): 111-119.

产品描述

Pirfenidone是一种口服抗纤维化剂,具有广谱抗纤维化和抗炎作用。Pirfenidone用于治疗某些纤维化疾病,在特发性肺纤维化患者中,Pirfenidone目前已进入处于临床试验中。

体外实验:在RAW264.7细胞中,Pirfenidone(< 300 μg/mL)通过翻译机制抑制促炎细胞因子TNF-α,其不依赖于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)2、p38 MAP激酶和c-Jun N-末端激酶(JNK)的活化[1]。在LN-18、T98G、LNT-229和LN-308细胞系中,Pirfenidone(< 10 mM)以浓度依赖性方式降低神经胶质瘤细胞密度。在CCL-64细胞中,Pirfenidone(< 5 mM)通过影响TGF-β2 mRNA表达和pro-TGF-β的加工而降低TGF-β生物活性。在LN-308细胞中,Pirfenidone(< 8.3 mM)抑制重组弗林蛋白酶的活性,并以剂量依赖性方式下调MMP-11的表达[2]。在培养的子宫肌层和平滑肌平滑肌细胞中,Pirfenidone以剂量依赖性方式抑制血清刺激的DNA合成和细胞增殖的增加[3]。

体内实验:在Pirfenidone治疗的动物中,胶原I、III和IV、转化生长因子β-1、Smad-7、TIMP-1和PAI-1的基因表达显著降低[4]。剂量为30 mg/kg/天的Pirfenidone一日三次给药减弱bleomycin诱导的肺纤维化。Pirfenidone(30、100 mg/kg/天)一天三次抑制肺炎症性水肿和肺纤维化。Pirfenidone抑制bleomycin诱导的肺白介素(IL)-1β、IL-6、IL-12、p40和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1水平的增加,并防止bleomycin诱导的肺干扰素(IFN)-γ水平的降低。此外,Pirfenidone抑制肺碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子(TGF)-β1、肺基质细胞衍生因子(SDF)-1α和IL-18的升高[5]。

在小鼠中,250 mg/kg Pirfenidone有效抑制促炎细胞因子、TNF-α、干扰素-γ和白细胞介素-6的生成,但增强抗炎细胞因子、白细胞介素-10的生成[1]。Pirfenidone (250 mg/kg/天)改善了约50%的环孢菌素诱导的纤维化,改善CsA诱导的肌酐清除率降低。在盐耗竭的Sprague-Dawley大鼠中,Pirfenidone还降低80%的TGF-β1蛋白表达 [6]。在静脉内注射博莱霉素的ICR小鼠中,Pirfenidone(400 mg/kg/天)抑制热休克蛋白47阳性细胞和肌成纤维细胞,这两种细胞是负责肺纤维化中细胞外基质积累和沉积的主要细胞[7]。

在用二甲基亚硝胺(10 mg/kg)处理5周的大鼠中,0.5% Pirfenidone降低肝损伤程度。0.5% Pirfenidone流体饮食给药将这些转录物水平的升高下调了50-60%,这与胶原沉积减少70%相关[8]。

临床试验:Pirfenidone是用于治疗糖尿病性肾病的有前景的药物。1200-mg/d Pirfenidone组中,平均eGFR增加(每1.73 m2增加3.3 ± 8.5 ml/min),在安慰剂组中,平均eGFR降低(每1.73 m2增加2.2 ± 4.8 ml/min)(P = 0.026)。在2400-mg/d Pirfenidone组中,中断率高(11/25),eGFR的变化与安慰剂(1.9 ± 6.7 ml/min per 1.73 m2)没有显著差异[9]。

在特发性肺纤维化(IPF)患者中,Pirfenidone已经进入了3个III期、随机、双盲、安慰剂对照研究[10,11]。在Pirfenidone组中,与安慰剂组相比,在绝对下降10个百分点的患者中,相对减少47.9%,而FVC没有下降的患者中,相对增加132.5%(P < 0.001),FVC没有下降。Pirfenidone也减少了6分钟步行距离的下降(P = 0.04),改善无进展生存期(P < 0.001)。最常见的副作用是胃肠道和皮肤相关疾病[11]。

参考文献:
Nakazato H, Oku H, Yamane S, et al.  A novel anti-fibrotic agent pirfenidone suppresses tumor necrosis factor-α at the translational level[J]. European journal of pharmacology, 2002, 446(1): 177-185.
Burghardt I, Tritschler F, Opitz C A, et al.  Pirfenidone inhibits TGF-β expression in malignant glioma cells[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 354(2): 542-547.
Lee B S, Margolin S B, Nowak R A.  Pirfenidone: a novel pharmacological agent that inhibits leiomyoma cell proliferation and collagen production[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1998, 83(1): 219-223.
Garca L, Hernández I, Sandoval A, et al.  Pirfenidone effectively reverses experimental liver fibrosis[J]. Journal of hepatology, 2002, 37(6): 797-805.
Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al.  Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis[J]. European journal of pharmacology, 2008, 590(1): 400-408.
Shihab F S, Bennett W M, Yi H, et al.  Pirfenidone Treatment Decreases Transforming Growth Factor‐β1 and Matrix Proteins and Ameliorates Fibrosis in Chronic Cyclosporine Nephrotoxicity[J]. American Journal of Transplantation, 2002, 2(2): 111-119.
Kakugawa T, Mukae H, Hayashi T, et al.  Pirfenidone attenuates expression of HSP47 in murine bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J]. European Respiratory Journal, 2004, 24(1): 57-65.
Di Sario A, Bendia E, Macarri G, et al.  The anti-fibrotic effect of pirfenidone in rat liver fibrosis is mediated by downregulation of procollagen α1 (I), TIMP-1 and MMP-2[J]. Digestive and liver disease, 2004, 36(11): 744-751.
Sharma K, Ix J H, Mathew A V, et al.  Pirfenidone for diabetic nephropathy[J]. Journal of the American Society of Nephrology, 2011, 22(6): 1144-1151.
Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al.  Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2005, 171(9): 1040-1047.
King Jr T E, Bradford W Z, Castro-Bernardini S, et al.  A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(22): 2083-2092.