PI-103 Hydrochloride

PI-103是PI3K / Akt和mTOR的双重抑制剂，对P110α、P110β、P110γ、P110和mTOR的IC50值分别为0.002 μM、0.003 μM、0.003 μM、0.015 μM和0.030 μM[1]。

PI3K / AKT / mTOR途径是细胞内信号传导途径，在调节细胞周期中起重要作用。PI3K / Akt / mTOR途径与细胞增殖、癌症和寿命直接相关。研究表明，在癌症中，PI3K / Akt信号传导途径的活化与不良预后密切相关，抑制该途径是一种很有希望的治疗手段[2,3]。

PI-103是PI3K / Akt和mTORC1的选择性抑制剂。在PI3K / Akt、mTORC1和ERK / MAPK信号活化的白血病细胞株（MOLM14，OCI-AML3和MV4-11）中，1 μM PI-103通过抑制PI3K / Akt和mTORC1的活性，阻断细胞增殖[4]。在HCC细胞系Huh7细胞中，PI-103单独给药或与sorafenib共同作用，以剂量依赖的方式抑制PI3K / Akt和mTORC1途径，最终抑制细胞增殖[5]。使用30 nM PI-103处理U87MG胶质母细胞瘤细胞，显著抑制PI3K / Akt和mTORC1的磷酸化[1]。在神经母细胞瘤细胞系SK-N-BE（2）和含有扩增MYCN的IMR-32中，PI-103通过抑制PI3K / Akt和mTORC1的活性，以时间和浓度依赖性的方式抑制细胞生长[3]。

在MYCN突变SK-N-BE（2）异种移植的裸鼠模型中，PI-103（10 mg/kg）腹腔给药可通过抑制PI3K / mTOR信号通路显著减少肿瘤体积指数和肿瘤重量[1]。
参考文献：?
[1].?? ?Raynaud, F.I., et al., Biological properties of potent inhibitors of class I phosphatidylinositide 3-kinases: from PI-103 through PI-540, PI-620 to the oral agent GDC-0941. Mol Cancer Ther, 2009. 8(7): p. 1725-38.
[2].?? ?Hambright, H.G., et al., Inhibition of PI3K/AKT/mTOR axis disrupts oxidative stress-mediated survival of melanoma cells. Oncotarget, 2015.
[3].?? ?Segerstrom, L., et al., Effects of small molecule inhibitors of PI3K/Akt/mTOR signaling on neuroblastoma growth in vitro and in vivo. Int J Cancer, 2011. 129(12): p. 2958-65.
[4].?? ?Park, S., et al., PI-103, a dual inhibitor of Class IA phosphatidylinositide 3-kinase and mTOR, has antileukemic activity in AML. Leukemia, 2008. 22(9): p. 1698-706.
[5].?? ?Gedaly, R., et al., PI-103 and sorafenib inhibit hepatocellular carcinoma cell proliferation by blocking Ras/Raf/MAPK and PI3K/AKT/mTOR pathways. Anticancer Res, 2010. 30(12): p. 4951-8