PHA-767491

PHA-767491是CDC7激酶的小分子抑制剂，IC50为10 nM [1]。

在DNA合成过程中，CDC7激酶对复制起点的活化至关重要。它磷酸化微型染色体维持蛋白（MCMS）的几个亚基，特别是MCM2 的Ser40和Ser53位点，这两个位点构成DNA复制的解旋酶。在肿瘤细胞和肿瘤标本中，CDC7过表达，因此CDC7抑制剂被开发为抗癌剂。PHA-767491作为一种小分子CDC7抑制剂，与其它靶向DNA复制的药物不同，它采取不同的机制产生抗肿瘤活性。PHA-767491与ATP竞争结合CDC7，在1.5 μM ATP存在下，IC50为10 nM [1]。

PHA-767491是选择性抑制剂。对38个丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶进行测试，它对其中的15种激酶无抑制作用。它对CDK1、CDK2和GSK-3β抑制效能低20倍。除此之外，PHA-767491对CDK9的抑制IC50为34 nM，这使得它被视为CDK7 / 9激酶双重抑制剂。使用PHA-767491处理61种人细胞系，可以抑制细胞增殖，平均IC50为3.17 μM。它可以杀死p53阳性和p53阴性的细胞。但是，NHDF和MCF7细胞对PHA-767491具有抗性。K562细胞对PHA-767491不敏感[1]。

在HL60细胞系肿瘤异种移植小鼠中，给药PHA-767491剂量20和30 mg/kg，每天两次，剂量依赖性的减少肿瘤体积。在A2780卵巢癌、HCT-116结肠癌或MX-1乳腺腺癌异种移植模型中，PHA-767491导致50％的肿瘤生长抑制[1]。

参考文献：
[1] Montagnoli A, Valsasina B, Croci V, et al.  A Cdc7 kinase inhibitor restricts initiation of DNA replication and has antitumor activity. Nature chemical biology, 2008, 4(6): 357-365.