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NMS-873

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Catalog No.
B2168
VCP/p97抑制剂
组合的产品项目
规格价格库存 数量
10mM (in 1mL DMSO)
¥ 1,100.00
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5mg
¥ 680.00
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50mg
¥ 3,990.00
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Background

NMS-873 is a selective inhibitor of VCP with IC50 value of 30nM [1].

NMS-873 is the most potent and specific VCP inhibitor. It shows similar potency against both wild-type VCP and VCPC522T without affecting the oligomeric state of VCP. NMS-873 is selective against all of the AAA ATPases, HSP90 or some other kinases. The inhibition effect of NMS-873 is potent and somehow selective in a panel of tumor cell lines when its concentration ranges from 0.08μM to 2μM. NMS-873 suppresses cell proliferation in HCT-116 cell line through inducing accumulation of poly-Ub proteins and stabilization of cyclin E and Mcl-1 dose-dependently. Additionally, NMS-873 causes distribution of HCT116 cells, leading a dose and time-dependent increase in the G2 population and in the sub-G1 fraction. Further, NMS-873 shows cell killing activity in hematological tumors as well as a wide variety of solid tumors with IC50 range between 0.08μM and 2μM [1].

References:
[1] Magnaghi P, D'Alessio R, Valsasina B, Avanzi N, Rizzi S, Asa D, Gasparri F, Cozzi L, Cucchi U, Orrenius C, Polucci P, Ballinari D, Perrera C, Leone A, Cervi G, Casale E, Xiao Y, Wong C, Anderson DJ, Galvani A, Donati D, O'Brien T, Jackson PK, Isacchi A. Covalent and allosteric inhibitors of the ATPase VCP/p97 induce cancer cell death. Nat Chem Biol. 2013 Sep;9(9):548-56. doi: 10.1038/nchembio.1313. Epub 2013 Jul 28.

文献引用

1. McLelland GL, Goiran T, et al. "Mfn2 ubiquitination by PINK1/parkin gates the p97-dependent release of ER from mitochondria to drive mitophagy." Elife. 2018 Apr 20;7. pii: e32866. PMID:29676259
2. Yeo SK, French R, et al. "Opposing roles of Nfkb2 gene products p100 and p52 in the regulation of breast cancer stem cells." Breast Cancer Res Treat. 2017 Apr;162(3):465-477. PMID:28190248
3. Fullbright G, Rycenga HB, et al. "p97 Promotes a Conserved Mechanism of Helicase Unloading during DNA Cross-Link Repair." Mol Cell Biol. 2016 Nov 14;36(23):2983-2994. PMID:27644328

Chemical Properties

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt520.67
Cas No.1418013-75-8
FormulaC27H28N4O3S2
Solubility≥17.1mg/mL in DMSO
Chemical Name3-[3-cyclopentylsulfanyl-5-[[3-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-4-yl]pyridine
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCC1=C(C=CC(=C1)OCC2=NN=C(N2C3=CN=CC=C3)SC4CCCC4)C5=CC=C(C=C5)S(=O)(=O)C
运输条件试用装:蓝冰运输。 其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

试验操作

激酶实验 [1]:

生化检测和高通量筛选

通过使用修饰的NADH-偶联实验监测反应中的ADP形成来评价重组野生型VCP及其突变体的ATP酶活性和动力学参数。由于ADP和NADH是VCP ATP酶活性的ATP竞争性抑制剂,将NADH偶联实验的标准方案改进为两步程序。在第一部分中,ATP再生系统(40U / ml丙酮酸激酶和3mM磷酸烯醇丙酮酸)再循环由VCP活性产生的ADP,保持底物浓度恒定(从而防止产物抑制),并累积化学计量的丙酮酸。在第二部分中,用30 mM EDTA和250 μM NADH淬灭VCP酶促反应,并通过40U / ml乳酸脱氢酶化学计量地氧化以减少积累的丙酮酸。使用Tecan Safire 2阅读板在340nm测量NADH浓度的降低。在具有50mM Hepes,pH 7.5,0.2mg / ml BSA,10mM MgCl 2和2mM DTT的反应缓冲液中,在96-孔或384-孔UV板中进行测定。实验数据用协同方程拟合,获得约60μM的Ks *和2.0±0.1的Hill系数(n)。使用1,536孔形式的微型化测定法和更灵敏的ADP检测系统Transcreener ADP FP对1百万化合物文库进行HTS筛选。进行10 nM VCP和10 μM抑制剂的20分钟预孵育,然后向反应中加入10μM ATP,在淬灭前使其反应90分钟。筛选的平均Z'为0.58,命中率使用3×s.d(38%抑制)作为截断值,为1.7%。在10μM浓度下具有> 60%抑制的初级命中使用物理化学和结构过滤器筛选,留下7,516种化合物。最后,对3,988个初次命中进行一式两份的重新确认,并且使用先前描述的NADH修饰的偶联实验选择500个化合物用于剂量反应评价。针对野生型VCP和C522T突变体测量HTS命中的效力。在测定中,使用针对野生型和C522T突变体产生半数最大速度(K s *)的ATP浓度分别为60 μM和130 μM。为了研究可逆抑制剂与底物浓度的相关性,在饱和ATP浓度(1 mM)下评价它们的效力,并与标准ATP竞争性抑制剂(AMP-PNP)的效力进行比较。

细胞实验 [1]:

细胞系

HCT116、HeLa细胞

溶解方法

该化合物在DMSO中的溶解度 > 10 mM。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。

反应时间

0.5,2.5μM,6小时

应用

NMS-873活化未折叠蛋白反应,干扰自噬和诱导癌细胞死亡。NMS-873介导活细胞中Mcl-1的稳定。 NMS-873抑制HCT116和HeLa细胞的增殖活性,IC50分别为0.4和0.7μM。

References:

1Magnaghi, P., D'Alessio, R., Valsasina, B., Avanzi, N., Rizzi, S., Asa, D., Gasparri, F., Cozzi, L., Cucchi, U., Orrenius, C., Polucci, P., Ballinari, D., Perrera, C., Leone, A., Cervi, G., Casale, E., Xiao, Y., Wong, C., Anderson, D. J., Galvani, A., Donati, D., O'Brien, T., Jackson, P. K. and Isacchi, A. (2013) Covalent and allosteric inhibitors of the ATPase VCP/p97 induce cancer cell death. Nat Chem Biol. 9, 548-556

生物活性

描述 NMS-873是一种特异性的p97变构抑制剂,IC50值为30 nM。
靶点 p97          
IC50 30 nM          

质量控制

质量控制和MSDS

批次:

化学结构

NMS-873

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