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NMS-873VCP/p97抑制剂

NMS-873

产品编号:B2168
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规格 单价 库存 订购数量
10mM (in 1mL DMSO) ¥1,100.00 现货
5mg ¥680.00 现货
50mg ¥3,990.00 现货

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

引用文献

1. McLelland GL, Goiran T, et al. "Mfn2 ubiquitination by PINK1/parkin gates the p97-dependent release of ER from mitochondria to drive mitophagy." Elife. 2018 Apr 20;7. pii: e32866. PMID:29676259
2. Yeo SK, French R, et al. "Opposing roles of Nfkb2 gene products p100 and p52 in the regulation of breast cancer stem cells." Breast Cancer Res Treat. 2017 Apr;162(3):465-477. PMID:28190248
3. Fullbright G, Rycenga HB, et al. "p97 Promotes a Conserved Mechanism of Helicase Unloading during DNA Cross-Link Repair." Mol Cell Biol. 2016 Nov 14;36(23):2983-2994. PMID:27644328

质量控制

质量控制和MSDS

批次:

化学结构

NMS-873

相关生物数据

NMS-873

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NMS-873

相关生物数据

NMS-873

NMS-873 Dilution Calculator

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C1
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NMS-873 Molarity Calculator

Mass
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化学性质

CAS号 1418013-75-8 SDF Download SDF
化学名 3-[3-cyclopentylsulfanyl-5-[[3-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)phenoxy]methyl]-1,2,4-triazol-4-yl]pyridine
SMILES CC1=C(C=CC(=C1)OCC2=NN=C(N2C3=CN=CC=C3)SC4CCCC4)C5=CC=C(C=C5)S(=O)(=O)C
分子式 C27H28N4O3S2 分子量 520.67
溶解度 ≥17.1mg/mL in DMSO 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

描述 NMS-873是一种特异性的p97变构抑制剂,IC50值为30 nM。
靶点 p97          
IC50 30 nM          

实验操作

激酶实验 [1]:

生化检测和高通量筛选

通过使用修饰的NADH-偶联实验监测反应中的ADP形成来评价重组野生型VCP及其突变体的ATP酶活性和动力学参数。由于ADP和NADH是VCP ATP酶活性的ATP竞争性抑制剂,将NADH偶联实验的标准方案改进为两步程序。在第一部分中,ATP再生系统(40U / ml丙酮酸激酶和3mM磷酸烯醇丙酮酸)再循环由VCP活性产生的ADP,保持底物浓度恒定(从而防止产物抑制),并累积化学计量的丙酮酸。在第二部分中,用30 mM EDTA和250 μM NADH淬灭VCP酶促反应,并通过40U / ml乳酸脱氢酶化学计量地氧化以减少积累的丙酮酸。使用Tecan Safire 2阅读板在340nm测量NADH浓度的降低。在具有50mM Hepes,pH 7.5,0.2mg / ml BSA,10mM MgCl 2和2mM DTT的反应缓冲液中,在96-孔或384-孔UV板中进行测定。实验数据用协同方程拟合,获得约60μM的Ks *和2.0±0.1的Hill系数(n)。使用1,536孔形式的微型化测定法和更灵敏的ADP检测系统Transcreener ADP FP对1百万化合物文库进行HTS筛选。进行10 nM VCP和10 μM抑制剂的20分钟预孵育,然后向反应中加入10μM ATP,在淬灭前使其反应90分钟。筛选的平均Z'为0.58,命中率使用3×s.d(38%抑制)作为截断值,为1.7%。在10μM浓度下具有> 60%抑制的初级命中使用物理化学和结构过滤器筛选,留下7,516种化合物。最后,对3,988个初次命中进行一式两份的重新确认,并且使用先前描述的NADH修饰的偶联实验选择500个化合物用于剂量反应评价。针对野生型VCP和C522T突变体测量HTS命中的效力。在测定中,使用针对野生型和C522T突变体产生半数最大速度(K s *)的ATP浓度分别为60 μM和130 μM。为了研究可逆抑制剂与底物浓度的相关性,在饱和ATP浓度(1 mM)下评价它们的效力,并与标准ATP竞争性抑制剂(AMP-PNP)的效力进行比较。

细胞实验 [1]:

细胞系

HCT116、HeLa细胞

溶解方法

该化合物在DMSO中的溶解度 > 10 mM。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。

反应时间

0.5,2.5μM,6小时

应用

NMS-873活化未折叠蛋白反应,干扰自噬和诱导癌细胞死亡。NMS-873介导活细胞中Mcl-1的稳定。 NMS-873抑制HCT116和HeLa细胞的增殖活性,IC50分别为0.4和0.7μM。

References:

1Magnaghi, P., D'Alessio, R., Valsasina, B., Avanzi, N., Rizzi, S., Asa, D., Gasparri, F., Cozzi, L., Cucchi, U., Orrenius, C., Polucci, P., Ballinari, D., Perrera, C., Leone, A., Cervi, G., Casale, E., Xiao, Y., Wong, C., Anderson, D. J., Galvani, A., Donati, D., O'Brien, T., Jackson, P. K. and Isacchi, A. (2013) Covalent and allosteric inhibitors of the ATPase VCP/p97 induce cancer cell death. Nat Chem Biol. 9, 548-556

产品描述

NMS-873是一种选择性的VCP抑制剂,IC50值为30 nM[1]。

NMS-873是最有效的和特异性的VCP抑制剂,对野生型VCP和VCPC522T具有先死的效力,而不影响VCP的寡聚状态。NMS-873对所有的AAA ATP酶、HSP90或一些其它激酶均有选择性。在一系列肿瘤细胞系中,NMS-873在0.08-2 μM的浓度范围内,其抑制活性是有效的和选择性的。在HCT-116细胞系中,NMS-873通过剂量依赖性地诱导聚泛蛋白的积累,和细胞周期蛋白E与Mcl-1的稳定,从而抑制细胞增殖。此外,NMS-873影响HCT116细胞的分布,导致G2期和亚G1期细胞数量剂量和时间依赖性地增加。而且,NMS-873在血液肿瘤和各种实体瘤中具有细胞杀伤活性,IC50范围介于0.08-2 μM之间[1]。

参考文献:
[1] Magnaghi P, D'Alessio R, Valsasina B, Avanzi N, Rizzi S, Asa D, Gasparri F, Cozzi L, Cucchi U, Orrenius C, Polucci P, Ballinari D, Perrera C, Leone A, Cervi G, Casale E, Xiao Y, Wong C, Anderson DJ, Galvani A, Donati D, O'Brien T, Jackson PK, Isacchi A.  Covalent and allosteric inhibitors of the ATPase VCP/p97 induce cancer cell death. Nat Chem Biol. 2013 Sep;9(9):548-56. doi: 10.1038/nchembio.1313. Epub 2013 Jul 28.