LY3009120

Catalog No.

A8716

Pan-RAF和RAF二聚体抑制剂

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背景
文献引用
化学属性
试验操作
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背景

LY3009120是一种pan-RAF和RAF二聚体抑制剂。该物质可抑制BRAF WT、CRAF、WT、BRAFV600E和BRAFV600E+G468A，IC50值分别为9.1、15、5.8和17 nM。[1]

RAF是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可调控Ras GTP酶和MAPK/ERK级联。RAF参与细胞增殖、分化、凋亡、存活和致癌性转化。[1]

在NRAS突变的SK-Mel2细胞或KRAS突变的HCT116细胞中，LY3009120可以剂量依赖的方式抑制CRAF的激酶活性，并能诱导BRAF/CRAF异源二聚化。LY3009120也可阻断磷酸化MEK和ERK，并能诱导RAS突变细胞中最小的矛盾激活。此外，以LY3009120处理BRAF V600E A375黑色素瘤细胞24 hr可显著诱导G0/G1期停滞，具有超过95%的细胞处于G0/G1期。[1]

在A375异种移植肿瘤的裸鼠中，口服LY3001920对磷酸化MEK和ERK具有剂量依赖的抑制。15或30 mg/kg的LY3009120在携带PDX肿瘤的裸鼠中可诱导近乎完全的肿瘤消退。[1]

参考文献：
1. Peng SB, Henry JR, Kaufman MD et al. Inhibition of RAF Isoforms and Active Dimers by LY3009120 Leads to Anti-tumor Activities in RAS or BRAF Mutant Cancers. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):384-98.

文献引用

1. White SM, Avantaggiati ML, et al. "YAP/TAZ Inhibition Induces Metabolic and Signaling Rewiring Resulting in Targetable Vulnerabilities in NF2-Deficient Tumor Cells." Dev Cell. 2019 May 6;49(3):425-443.e9. PMID:31063758

化学属性

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	424.51
Cas No.	1454682-72-4
Formula	C₂₃H₂₉FN₆O
Solubility	insoluble in H2O; insoluble in EtOH; ≥4.25 mg/mL in DMSO with gentle warming and ultrasonic
Chemical Name	1-(3,3-dimethylbutyl)-3-(2-fluoro-4-methyl-5-(2-methyl-7-(methylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)urea
SDF	Download SDF
Canonical SMILES	CC1=NC2=NC(NC)=NC=C2C=C1C3=CC(NC(NCCC(C)(C)C)=O)=C(F)C=C3C
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

试验操作

细胞实验[1]：
细胞系	A375细胞和HCT116细胞
溶解方法	该化合物可溶于DMSO。为了获得更高的浓度，可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。
反应条件	0.5 μM，24，72 h
应用	LY3009120可抑制BRAF或NRAS突变的黑素瘤细胞增殖。它还诱导RAS或BRAF突变的肿瘤细胞细胞周期G0/G1阻滞和细胞凋亡。
动物实验[2]:
动物模型	带有异种移植肿瘤的雌性NIH裸鼠
剂量	口服给药，5,10或15mg/kg，每天两次
应用	5,10或15mg/kg LY3009120给药带有黑色素瘤BRAF V600E A375异种移植肿瘤的大鼠，每天两次，以剂量依赖的方式诱导肿瘤生长抑制和消退。
注意事项	请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
References: [1]. Peng S B, Henry J R, Kaufman M D, et al. Inhibition of RAF isoforms and active dimers by LY3009120 leads to anti-tumor activities in RAS or BRAF mutant cancers[J]. Cancer Cell, 2015, 28(3): 384-398.