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GSK2606414

 
Catalog No.
A3448
PERK抑制剂
组合的产品项目
规格价格库存 数量
10mM (in 1mL DMSO)
¥ 954.00
现货
5mg
¥ 900.00
现货
10mg
¥ 1,181.00
现货
50mg
¥ 3,181.00
现货
200mg
¥ 8,181.00
现货

电话: 021-55669583

邮箱: sales@apexbio.cn

全球经销商

A

背景

GSK2606414是一种选择性的PERK抑制剂,IC50值为0.4 nM[1]。

PRKR样内质网激酶或蛋白激酶R(PKR)样内质网激酶(PERK),也被称为真核翻译起始因子2-α激酶3(EIF2AK3),属于I型膜蛋白家族。PERK位于内质网(ER)中,被错误折叠蛋白引起的ER应激所诱导。PERK通过磷酸化真核翻译起始因子2(EIF2)的α亚基,从而使其失活。PERK可导致整体蛋白合成的抑制和翻译起始的迅速减少。PERK可与NFE2L2和DNAJC3相互作用。PERK突变与Wolcott-Rallison综合征(WRS)相关,是一种常染色体隐性遗传病,会出现多发性骨骺发育不良、婴儿期发病型糖尿病、骨质疏松、智力低下以及肝肾功能不全等症状[2]。

通过测定胞质PERK结构域的磷酸化表明,GSK2606414抑制PERK的活性,IC50值为0.4 nM。X射线结构分析表明,GSK2606414与PERK直接结合。在A549细胞中,GSK2606414在30 nM时完全抑制PERK的磷酸化。与其它294个激酶相比,GSK2606414对PERK具有选择性的抑制效应。除了PERK,只有20个蛋白激酶可被10 μM的GSK2606414所抑制(>85%)。

在人胰腺癌BxPC3异种移植小鼠中,GSK2606414(50-150 mg/kg)剂量依赖性地抑制肿瘤生长[1]。

参考文献:
[1].  Axten JM, Medina JR, Feng Y, Shu A, Romeril SP, Grant SW, Li WH, Heerding DA, Minthorn E, Mencken T et al: Discovery of 7-methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3
-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-p yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (GSK2606414), a potent and selective first-in-class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK).  J Med Chem, 55(16):7193-7207.
[2].  Shi Y, An J, Liang J, Hayes SE, Sandusky GE, Stramm LE, Yang NN: Characterization of a mutant pancreatic eIF-2alpha kinase, PEK, and co-localization with somatostatin in islet delta cells. J Biol Chem 1999, 274(9):5723-5730.

文献引用

化学属性

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt451.44
Cas No.1337531-36-8
FormulaC24H20F3N5O
SynonymsGSK 2606414;GSK-2606414
Solubility≥22.57 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥12.03 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic
Chemical Name1-[5-(4-amino-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2,3-dihydroindol-1-yl]-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCN1C=C(C2=C1N=CN=C2N)C3=CC4=C(C=C3)N(CC4)C(=O)CC5=CC(=CC=C5)C(F)(F)F
运输条件 蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。

试验操作

激酶实验 [1]:

PKR样内质网激酶(PERK)实验

购买GST-PERK胞质结构域。在Sf9昆虫细胞中,从杆状病毒中纯化6-His全长人eIF2α。eIF2α蛋白通过PBS透析进行缓冲液更换,NHS-LC-生物素对其进行化学修饰,eIF2α蛋白再通过50 mM Tris,pH 7.2,250 mM NaCl,5 mM DTT透析进行缓冲液更换。将蛋白分装,置于-80°C中储存。新鲜配制淬火溶液,加入反应液,终浓度分别为4 nM抗eIF2α磷酸化ser51抗体,4 nM Eu-1024标记的抗兔IgG,40 nM streptavidin Surelight APC和15 mM EDTA。反应在384孔聚苯乙烯低容量板中进行,终体积为10 μL。反应液包含10 mM HEPES,5 mM MgCl2,5 μM ATP,1 mM DTT,2 mM CHAPS,40 nM生物素化的6-His-eIF2α和0.4 nM GST-PERK。将分析化合物溶解于DMSO中,使其浓度达1.0 mM,使用DMSO进行11次系列稀释。将各浓度的分析化合物(0.1 μL)转移至分析板中。使终浓度为0.00017 ~ 10 μM。将GST-PERK溶液加到含化合物的分析板中,在室温下,将其预孵育30分钟。加入ATP和eIF2α开启反应。孵育1h后,加入淬火液。在室温下,将384孔板遮盖2小时,再测定信号。使用Viewlux读数仪定量分析信号。APC信号通过APC/Eu计算标准化至铕信号。每个被试物的结果均用IC50值表示。

细胞实验 [1]:

细胞系

A459细胞

制备方法

在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。

反应条件

0.003、0.1和0.3 μM;2小时

实验结果

在A459细胞中,GSK2606414抑制ERK自磷酸化,其IC50值少于0.3 μM。

动物实验 [1]:

动物模型

人胰腺癌BxPC3细胞异种移植模型

给药剂量

~ 150 mg/kg;口服给药

实验结果

在小鼠、大鼠以及犬中,GSK2606414具有较高的口服生物利用度和低至中度的血液清除。在携带人胰腺癌BxPC3细胞的小鼠中,GSK2606414呈剂量依赖性地抑制肿瘤生长。

其它注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Axten JM, Medina JR, Feng Y, Shu A, Romeril SP, Grant SW, Li WH, Heerding DA, Minthorn E, Mencken T et al: Discovery of 7-methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-p yrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (GSK2606414), a potent and selective first-in-class inhibitor of protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK). J Med Chem, 55(16):7193-7207.

生物活性

Description GSK2606414是一种有效的和选择性的蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)抑制剂,IC50值为0.4 nM。
靶点 PERK          
IC50 0.4 nM          

质量控制