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GDC-0834有效和选择性BTK抑制剂

GDC-0834

产品编号:B3228
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规格 单价 库存 订购数量
2mg ¥2,040.00 10-15 工作日发货
10mg ¥6,000.00 10-15 工作日发货
50mg ¥9,240.00 10-15 工作日发货

电话: 021-55669583

Email: sales@apexbio.cn

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

质量控制和MSDS

批次:

化学结构

GDC-0834

GDC-0834 Dilution Calculator

Concentration (start)
x
Volume (start)
=
Concentration (final)
x
Volume (final)
 
 
 
C1
V1
C2
V2

calculate

GDC-0834 Molarity Calculator

Mass
=
Concentration
x
Volume
x
MW*
 
 
 
g/mol

calculate

化学性质

CAS号 1133432-50-4 SDF Download SDF
化学名 N-[3-[6-[4-[(2S)-1,4-dimethyl-3-oxopiperazin-2-yl]anilino]-4-methyl-5-oxopyrazin-2-yl]-2-methylphenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2-carboxamide
SMILES CC1=C(C=CC=C1NC(=O)C2=CC3=C(S2)CCCC3)C4=CN(C(=O)C(=N4)NC5=CC=C(C=C5)C6C(=O)N(CCN6C)C)C
分子式 C33H36N6O3S 分子量 596.74
溶解度 Soluble in DMSO 储存条件 Store at -20°C
运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

酶学实验 [1]:

酶抑制

Lanthascreen方法测定外源肽的磷酸化来量化Btk活性。在25μl的终反应体积中,Btk [人,全长,C末端V5-6×His, Sf9细胞表达,0.075 ng/25μl)与50mM HEPES,pH 7.5,10mM MgCl2,2mM MnCl2,2mM二硫苏糖醇,0.2mM NaVO4,0.01%酪蛋白,0.01%Triton X-100,2.5%甘油和0.4 μM荧光素poly-Glu/Ala/Tyr共孵育。通过加入ATP至25μM(Km的ATP)开始反应。在室温下孵育60分钟后。通过在室温下在60mM EDTA中加入终浓度为2nM Tb-PY20检测抗体30分钟终止反应。在PerkinElmer Envision上,在495和520nm激发光和340nm发射光下测定检测。

细胞实验 [1]:

细胞系

大鼠脾细胞

溶解方法

溶于DMSO。为了获得更高浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。

反应条件

将500μL细胞悬浮液(1×107 cells/ml)与GDC-0834在37℃下孵育1小时,然后用3μg/ml的αIgM(终浓度)刺激3分钟。

应用

在大鼠脾细胞中,GDC-0834抑制pBTK活性,IC50值为6.4±1.6nM。

动物实验 [1]:

动物模型

雌性关节炎Lewis大鼠

剂量

口服GDC-0834,1)空白,1,3,10,30和100 mg/kg,每天两次,间隔12小时;2)空白,10,30和100 mg/kg,每天一次,间隔24小时;3)空白,100 mg/kg,每两天一次,间隔48小时;持续到第16天。

应用

用GDC-0834治疗导致关节炎模型大鼠踝直径-时间曲线下面积显著减少。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1]. Liu L, Di Paolo J, Barbosa J, Rong H, Reif K, Wong H. Antiarthritis effect of a novel Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor in rat collagen-induced arthritis and mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling: relationships between inhibition of BTK phosphorylation and efficacy. J Pharmacol Exp Ther. 2011;338(1):154–163.

产品描述

GDC-0834是Bruton酪氨酸激酶(Btk)的有效选择性抑制剂,在生物化学和细胞实验中的体外IC50值分别为5.9和6.4 nM,在小鼠和大鼠中的体内IC50分别为1.1和5.6 μM[1]。Btk被酪氨酸磷酸化并且在B细胞抗原受体(BCR)刺激后被激活。编码Bruton酪氨酸激酶(Btk)的基因缺陷导致X连锁性无丙种球蛋白血症,这种疾病中B细胞发育被阻断,成熟B细胞显著减少[2]。

体外实验:GDC-0834是Bruton酪氨酸激酶(Btk)的有效选择性抑制剂,在生物化学和细胞实验中的体外IC50值分别为5.9和6.4 nM。

在体实验:在大鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型中,GDC-0834(30-100 mg/kg)以剂量依赖性方式减少踝肿胀以及减轻形态病理学[1]。在具有人源化肝的PXB嵌合小鼠中,GDC-0834显示出低清除率。在来自35和105 mg GDC-0834口服给药实验组的大多数样品中,GDC-0834的人类血浆浓度低于定量限(小于1 ng/ml)。对BTK抑制剂临床评价的高度兴趣以及人类药代动力学预测的不确定性促进了研究新药物的策略,GDC-0834快速进入到单剂量人类临床试验[3]。

参考文献:
[1]. Liu L, Di Paolo J, Barbosa J, et al. Antiarthritis effect of a novel Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor in rat collagen-induced arthritis and mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling: relationships between inhibition of BTK phosphorylation and efficacy[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 338(1): 154-163.
[2]. Takata M, Kurosaki T. A role for Bruton's tyrosine kinase in B cell antigen receptor-mediated activation of phospholipase C-gamma 2[J]. The Journal of experimental medicine, 1996, 184(1): 31-40.
[3]. Liu L, Halladay J S, Shin Y, et al. Significant species difference in amide hydrolysis of GDC-0834, a novel potent and selective Bruton's tyrosine kinase inhibitor[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2011, 39(10): 1840-1849.