FMK

FMK是核糖核蛋白S6激酶(RSK)的高效、高特异性和不可逆的抑制剂，其IC50值为15 nM[1]。

丝氨酸/苏氨酸激酶RSK为核糖核蛋白S6，是翻译机器的一部分，受MAPK/ERK通路激活。RSK有两个亚族p90rsk，即MAPK活化蛋白激酶1 (MAPKAP-K1)；p70rsk，即S6-H1或S6激酶。作为ERK的第一个底物，90 KDa核糖核蛋白S6激酶(p90rsk)是ERK信号转导途径中普遍存在的多功能介质，其通过多核糖核蛋白和糖原合成酶激酶-3的磷酸化调节蛋白合成，并能磷酸化Ras GTP/GDP转换因子，引起Ras-ERK通路的反馈抑制[2]。

FMK是一种不可逆抑制剂，共价修饰RSK的C-末端激酶域。因此其能通过C-末端激酶域来抑制RSK的N-末端激酶域的活化，但并不影响N-末端结构域的活性，这解释了为何体外实验中RSK1和RSK2的活性形式不受FMK的抑制[3]。在成年大鼠心肌细胞中，RSK的高效特异性不可逆抑制剂FMK用于确定在应对1-肾上腺素能刺激时，RSK直接调节NHE1磷酸化和肌膜NHE活性的功能[4]。另一种炔丙胺变体，FMK-pa能够完成对哺乳动物细胞内源性RSK1和RSK2的选择性及饱和性修饰。应对佛波酯刺激时，饱和浓度的FMK-pa抑制Ser386磷酸化及下游的信号通路，但并不影响由脂多糖引起的RSK活化[5]。

癌转移，作为癌细胞从原发性肿瘤贯穿机体迁移到下一个位点的方式，受改变的信号通路所驱使，这些通路诱导细胞-细胞粘附、细胞骨架、整合蛋白功能、蛋白酶表达、上皮细胞向间充质细胞转化和细胞存活的改变[6]。核糖核蛋白S6激酶(RSK)家族是一组胞外信号调节激酶/有丝分裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)效应分子，通过磷酸化细胞核和胞质中的靶点来调节这些过程。因此，当前迫切需要开发RSK抑制剂作为新的抗肿瘤药物。目前的研究发现，RSKs能介导肿瘤进程中的多种细胞功能。RSK可能是PCa骨转移进程中的重要驱动剂，其能通过转录水平调节包括ING3、CKAP2 和PTK6在内的介导细胞生存的因子来调节锚定非依赖性生长，使其成为治疗PCa骨转移的潜在的有效靶点[7]。

参考文献：
1. Michael S. Cohen. et al. Structural Bioinformatics-Based Design of Selective, Irreversible Kinase Inhibitors. Science,2005,308(5726):1318-1321.
2. Frodin M, Gammeltoft S. Role and regulation of 90 kDa ribosomal S6 kinase (RSK) in signal transduction. Mol Cell Endocrinol. 1999, 151(1-2):65-77.
3. Jenny BAIN.et al. The selectivity of protein kinase inhibitors: a further update. Biochem. J. 2007, 408:297-315.
4. Cuello F.et al. Evidence for direct regulation of myocardial Na+/H+ exchanger isoform 1 phosphorylation and activity by 90-kDa ribosomal S6 kinase (RSK): effects of the novel and specific RSK inhibitor fmk on responses to alpha1-adrenergic stimulation. Mol Pharmacol. 2007, 71(3):799-806.
5. Michael S Cohen, Haralambos Hadjivassiliou1, and Jack Taunton. A clickable inhibitor reveals context-dependent autoactivation of p90 RSK. Nat Chem Biol. 2007,3(3): 156-160.
6. Sulzmaier FJ1, Ramos JW. RSK isoforms in cancer cell invasion and metastasis.Cancer Res. 2013,73(20):6099-105.
7. Yu G, Lee YC1. et al. RSK Promotes Prostate Cancer Progression in Bone through ING3, CKAP2 and PTK6-mediated Cell Survival. Mol Cancer Res.2014,0384.