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EPZ005687

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Catalog No.
A4171
EZH2抑制剂
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Background

EPZ005687 is a potent inhibitor of EZH2, an enzymatic subunit of polycomb repressive complex 2 (PRC2) catalyzing the methylation of histone H3 lysine 27 (H3K27), that inhibits EZH2 with a value of inhibition constant Ki of 24 nM, which is 500-fold and 50-fold greater in selectivity than 15 other protein methyltransferases and closely related EZH1 respectively. EPZ005687 concentration-dependently inhibits the enzymatic activity of PRC2 with a value of 50% inhibition concentration IC50 of 54 nM through binding to the S-adenosylmethionine (SAM) pocket of the EZH2 SET domain. Study results have shown that EPZ005687 reduces H3K27 methylation in a variety of lymphoma cells and induces apoptotic cell killing in heterozygous Tyr641 or Ala677 mutant cells.

Reference

Knutson SK, Wigle TJ, Warholic NM, Sneeringer CJ, Allain CJ, Klaus CR, Sacks JD, Raimondi A, Majer CR, Song J, Scott MP, Jin L, Smith JJ, Olhava EJ, Chesworth R, Moyer MP, Richon VM, Copeland RA, Keilhack H, Pollock RM, Kuntz KW. A selective inhibitor of EZH2 blocks H3K27 methylation and kills mutant lymphoma cells. Nat Chem Biol. 2012 Nov;8(11):890-6.

文献引用

1.Guangcheng Guo, Fang Wang, et al. "Long non-coding RNA PVT1 facilitates cell proliferation by epigenetically regulating FOXF1 in breast cancer." RSC Adv., 2018, 8, 2740.
2. Lin B, Coleman JH, et al. "Injury Induces Endogenous Reprogramming and Dedifferentiation of Neuronal Progenitors to Multipotency." Cell Stem Cell. 2017 Nov 20. pii: S1934-5909(17)30375-2. PMID:29174332

Chemical Properties

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt539.67
Cas No.1396772-26-1
FormulaC32H37N5O3
SynonymsEPZ 005687,EPZ-005687
Solubility≥3.86 mg/mL in DMSO, <2.29 mg/mL in EtOH, <2.37 mg/mL in H2O
Chemical Name1-cyclopentyl-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]indazole-4-carboxamide
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCC1=CC(=C(C(=O)N1)CNC(=O)C2=C3C=NN(C3=CC(=C2)C4=CC=C(C=C4)CN5CCOCC5)C6CCCC6)C
运输条件试用装:蓝冰运输。 其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

试验操作

激酶实验 [1]:

生化酶实验

在1×实验缓冲液(20 mM Bicine [pH 7.6], 0.002% Tween-20, 0.005% Bovine Skin Gelatin和0.5 mM DTT)中,将化合物与每孔40 μL的5 nM PRC2(在50 μL体系中,最终实验浓度为4 nM)混合,孵育30分钟。每孔10 μL的底物混合物由实验缓冲液3H-SAM,未标记的SAM,以及C末端含生物素(连接到C末端酰胺封端的赖氨酸上)的组蛋白H3 21-44残基组成,开始反应(在终反应混合物中,每种底物均具有各自的Km值,这种实验形式被称为“平衡条件”)。计算每种酶的底物最终浓度与底物肽甲基化状态。在室温下,反应持续进行90分钟,然后以每孔10 μL加入600 μM未标记的SAM进行淬灭。再将混合物转移到384孔闪光板上,于30分钟后对其进行洗涤。

细胞实验 [1]:

细胞系

OCI-LY19、WSU-DLCL2和Pfeiffer细胞

制备方法

在DMSO中的溶解度有限。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

0.011 ~ 8.3 μM;11天

实验结果

EPZ005687显著抑制WSU-DLCL2和Pfeiffer细胞增殖,几乎不影响OCI-LY19细胞增殖。

动物实验 [2]:

动物模型

骨关节炎 (OA) 小鼠模型

给药剂量

5.6 μM,50 μL;关节腔内注射;在第7、15和30天

实验结果

关节内注射EPZ005687延缓小鼠OA发展。

其它注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Knutson SK, Wigle TJ, Warholic NM, Sneeringer CJ, Allain CJ, Klaus CR, Sacks JD, Raimondi A, Majer CR, Song J, Scott MP, Jin L, Smith JJ, Olhava EJ, Chesworth R, Moyer MP, Richon VM, Copeland RA, Keilhack H, Pollock RM, Kuntz KW. A selective inhibitor of EZH2 blocks H3K27 methylation and kills mutant lymphoma cells. Nat Chem Biol. 2012 Nov;8(11):890-6.

[2]. Chen L, Wu Y, Wu Y, Wang Y, Sun L, Li F. The inhibition of EZH2 ameliorates osteoarthritis development through the Wnt/β-catenin pathway. Sci Rep. 2016 Aug 19;6:29176.

生物活性

描述 EPZ005687是一种有效的和选择性的EZH2抑制剂,Ki值为24 nM,对EZH2比对EZH1和15种其它蛋白甲基转移酶的选择性分别高50倍和500倍。
靶点 EZH2          
IC50 24 nM (Ki)          

质量控制

化学结构

EPZ005687

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