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EPZ004777 HCl

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Catalog No.
B1581
DOT1L抑制剂
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Background

EPZ004777 is a potent and selective inhibitor of DOT1L, a protein methyltransferase catalyzing the methylation of lysine 4 of histone H3 (H3K4), with the half maximal inhibition concentration IC50 value of 400 pM [1].

EPZ004777 has been found to concentration-dependently inhibit the H3K79 methylation in a variety of mixed lineage leukemia (MLL) cells, including MLL-rearranged acute myeloid leukemia (MOLM-13 and MLL-AF9), MLL-rearranged biphenotypic leukemia (MV4-11 and MLL-AF4) and non-MLL-rearranged T cell acute leukemia cells [1].

Additionally, EPZ004777 exhibits anti-proliferative activity against both MLL-rearranged and non-rearranged human leukemia cell lines, including RS4;11 (IC50: 6.47 μM), SEM (IC50: 1.72 μM), MV4-11 (IC50: 0.17 μM), THP-1 (IC50: 3.36 μM), MOLM-13 (IC50: 0.72 μM), KOPN-8 (IC50: 0.62 μM), REH (IC50: 13.9 μM), Kasumi-1 (IC50: 32.99 μM) and 697 (IC50: 36.57 μM) [1].

Reference

References:
[1] Daigle SR, Olhava EJ, Therkelsen CA, Majer CR, Sneeringer CJ, Song J, Johnston LD, Scott MP, Smith JJ, Xiao Y, Jin L, Kuntz KW, Chesworth R, Moyer MP, Bernt KM, Tseng JC, Kung AL, Armstrong SA, Copeland RA, Richon VM, Pollock RM. Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor. Cancer Cell. 2011 Jul 12;20(1):53-65. doi: 10.1016/j.ccr.2011.06.009.

Chemical Properties

StorageStore at -20°C
M.Wt576.13
Cas No.1380316-03-9
FormulaC28H41N7O4.HCl
SolubilitySoluble in DMSO
Chemical Name1-[3-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea;hydrochloride
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCC(C)N(CCCNC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)CC2C(C(C(O2)N3C=CC4=C3N=CN=C4N)O)O.Cl
运输条件试用装:蓝冰运输。 其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

试验操作

激酶实验 [1]:

测定抑制剂IC50值

EPZ004777在DMSO中序列稀释3倍,起始浓度为1 μM,一共形成10种浓度。1 μL等份的每种抑制剂稀释液接种到384孔微量滴定板中。100%抑制对照包括2.5 μM终浓度的产品抑制剂S-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)。化合物与每孔40 ml 0.25 nM DOT1L(1-416) 在实验缓冲液(20 mM TRIS [pH 8.0] 10 mM NaCl, 0.002% Tween 20, 0.005% 牛皮肤明胶, 100 mM KCl和0.5 mM DTT)中孵育30分钟。每孔加入10 ml 底物开始反应,底物包括实验缓冲液(含200 nM 3H-SAM(80 Ci/mmol), 600 nM未标记的SAM)和20 nM核小体(终反应混合物中的底物都处于其各自Km值)。反应在室温下进行120分钟,然后每孔使用10 μl 800 μM SAM淬灭。测量渗透进核小体的放射性。在类似的平衡试验条件下,使用处于其各自Km值的SAM和蛋白质/肽底物,测量一组组蛋白甲基转移酶的IC50值 。

细胞实验:

细胞系

MV4-11细胞,MOLM-13细胞,MLL-AF10和CALM-AF10转化的骨髓细胞

溶解方法

该化合物溶解于DMSO中。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。

反应时间

3、10、50 μM处理 6-18天

应用

EPZ004777 HCl选择性抑制细胞H3K79甲基化,阻断白血病基因表达,并选择性地杀死混合性白血病(MLL)重排的白血病细胞(MV4-11和MOLM-13细胞)[1]。 此外,EPZ004777 HCl抑制白血病基因的表达,包括Hoxa簇基因和Meis1,并选择性抑制MLL-AF10和CALM-AF10转化的细胞增殖 [2]。

动物实验:

动物模型

小鼠混合性系白血病(MLL)异种移植模型

剂量

50,100或150mg / ml; 渗透泵14天

应用

EPZ004777 HCl显示抗肿瘤活性并延长小鼠MLL异种移植模型的存活时间 [1]。 此外,EPZ004777 HCl有效地降低了MLL-AF10或CALM-AF10转化的骨髓细胞在体内的脾-集落形成能力 [2]。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。实际溶解度和理论值可能略有不同,这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

1Daigle, S. R., Olhava, E. J., Therkelsen, C. A., Majer, C. R., Sneeringer, C. J., Song, J., Johnston, L. D., Scott, M. P., Smith, J. J., Xiao, Y., Jin, L., Kuntz, K. W., Chesworth, R., Moyer, M. P., Bernt, K. M., Tseng, J. C., Kung, A. L., Armstrong, S. A., Copeland, R. A., Richon, V. M. and Pollock, R. M. (2011) Selective killing of mixed lineage leukemia cells by a potent small-molecule DOT1L inhibitor. Cancer Cell. 20, 53-65

2Chen, L., Deshpande, A. J., Banka, D., Bernt, K. M., Dias, S., Buske, C., Olhava, E. J., Daigle, S. R., Richon, V. M., Pollock, R. M. and Armstrong, S. A. (2013) Abrogation of MLL-AF10 and CALM-AF10-mediated transformation through genetic inactivation or pharmacological inhibition of the H3K79 methyltransferase Dot1l. Leukemia. 27, 813-822

生物活性

描述 EPZ004777 HCl是一种有效的和选择性的DOT1L抑制剂,IC50值为0.4 nM。
靶点 DOT1L          
IC50 0.4 nM          

质量控制

化学结构

EPZ004777 HCl