Elacridar

Elacridar是一种P-糖蛋白的强效抑制剂，其IC50值为193 nM。[1]

P-糖蛋白（渗透性糖蛋白）是一种重要的膜蛋白，属于MDR/TAP亚家族的跨膜糖蛋白，分子量约为170kDa，可将许多外源性物质从细胞泵出。P-糖蛋白主要在特定的细胞类型如胰腺、肝脏、结肠和肾脏细胞中表达。该分子在N端包含6个跨膜结构域，在大的细胞质结构域中也包含一个ATP结合位点。P-糖蛋白在胞质一侧结合底物，当ATP与胞质一侧结合时，底物从细胞中排出。P-糖蛋白可将毒素或药物泵回肠腔，在肝细胞中则可泵入胆管。在一些癌细胞中，P-糖蛋白过表达，其与癌细胞的多重耐药性有关。[2]

在过表达P-糖蛋白的MDCKII 细胞中，浓度为1 μM的elacridar可以显著地抑制P-糖蛋白的活性。[3]在亲代MDCK-II细胞中，浓度为5 μM的elacridar可完全抑制极化sunitinib的转运。[4] Elacridar在体外不能抑制多种人细胞色素P450的酶活。使用elacridar进行小鼠口服和腹腔微乳液给药，剂量为10 mg/kg，其绝对生物利用度分别为约0.47和1.3。[3]给小鼠使用剂量为10 mg/kg的elacridar也会显著增加sunitinib在脑部的积累。[4]

参考文献：
[1].  Bankstahl JP, Bankstahl M, Romermann K, Wanek T, Stanek J, Windhorst AD, Fedrowitz M, Erker T, Muller M, Loscher W et al: Tariquidar and elacridar are dose-dependently transported by P-glycoprotein and Bcrp at the blood-brain barrier: a small-animal positron emission tomography and in vitro study. Drug Metab Dispos, 41(4):754-762.
[2].  Aller SG, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL et al: Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science 2009, 323(5922):1718-1722.
[3].  Sane R, Mittapalli RK, Elmquist WF: Development and evaluation of a novel microemulsion formulation of elacridar to improve its bioavailability. J Pharm Sci, 102(4):1343-1354.
[4].  Tang SC, Lagas JS, Lankheet NA, Poller B, Hillebrand MJ, Rosing H, Beijnen JH, Schinkel AH: Brain accumulation of sunitinib is restricted by P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2) and can be enhanced by oral elacridar and sunitinib coadministration. Int J Cancer, 130(1):223-233.