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DDD107498新型的多级抗疟疾制剂

DDD107498

产品编号:A8711
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

引用文献

1. Christine Moore Sheridan."Probing Translational Regulation by the Malaria Parasite Plasmodium falciparum: Applying a Novel In Vitro Assay to Identify Genetic Determinants of Regulation and Identify Small Molecules Exploiting P. falciparum Translation as a Drug Target."University of California.2019.
2. Christine Moore Sheridan, Valentina E. Garcia, et al. "The Plasmodium falciparum cytoplasmic translation apparatus: a promising therapeutic target not yet exploited by clinically approved antimalarials." bioRxiv. 2018 September 12.

质量控制

质量控制和MSDS

批次:

化学结构

DDD107498

相关生物数据

DDD107498

相关生物数据

DDD107498

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化学性质

CAS号 N/A SDF Download SDF
化学名 6-fluoro-2-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)quinoline-4-carboxamide
SMILES O=C(NCCN1CCCC1)C2=CC(C3=CC=C(CN4CCOCC4)C=C3)=NC5=CC=C(F)C=C52
分子式 C27H31FN4O2 分子量 462.56
溶解度 ≥14.05mg/mL in DMSO 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

抗疟疾试验 [1]:

疟疾寄生虫

各种疟疾寄生虫

制备方法

该化合物可溶于DMSO。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

0.0001 ~ 10 μM

实验结果

DDD107498显著抑制3D7寄生虫,其EC50值为1.0 nM。DDD107498对几种耐药菌株也表现出类似的抑制作用。此外,相对于青蒿琥酯,DDD107498对临床样品中的恶性疟原虫和间日疟原虫显示出较高的抑制作用,其EC50值分别为0.81 nM和0.51 nM。此外,在较高浓度下,DDD107498对人MRC5和Hep-G2细胞无毒性。

动物实验 [1]:

动物模型

携带人类红细胞并感染了恶性疟原虫菌株3D70087/N9的NOD-scid IL-2R_null小鼠

给药剂量

0.1、0.3、0.6、1或3 mg/kg/day;口服给药;持续4天

实验结果

在携带人类红细胞并感染了恶性疟原虫菌株3D70087/N9的NOD-scid IL-2R_null小鼠中,每天口服给予DDD107498,持续4天。于感染后第7天,ED90值为0.95 mg/kg/day。受感染SCID小鼠的血液样品显示,DDD107498对无性血液感染期的最低杀虫浓度为10 ~ 13 ng/mL。

注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Baragaa B, Hallyburton I, Lee MC et al. A novel multiple-stage antimalarial agent that inhibits protein synthesis. Nature. 2015 Jun 18;522(7556):315-20.

产品描述

DDD107498是一种新型有效的多级抗疟疾制剂,可在疟原虫生命周期的多个阶段发挥作用。[1]

DDD107498具有可接受的安全性和良好的药代动力学特征。翻译延伸因子2(eEF2)被发现是DDD107498的分子靶标。因子eEF2负责GTP依赖的核糖体沿着信使RNA易位,对蛋白合成十分重要。[1]

DDD107498对恶性疟原虫3D7寄生虫有优异的抑制活性,EC50值为1.0 nM,EC90值为2.4 nM,EC99值为5.9 nM。此外,在体外试验中,DDD107498对一系列临床菌株比青蒿琥酯更有效,包括从南巴布亚岛疟疾病人中得到的临床分离菌株P. falciparum(中位EC50 = 0.81 nM(范围0.29–3.29 nM),n = 44)和P. vivax(中位EC50 = 0.51 nM(范围0.25–1.39 nM),n = 28)。[1]

DDD107498对P. berghei和Plasmodium yoelii的肝裂殖体形式的EC50值小于1 nM。相似浓度的DDD107498可在配子形成阶段有效抑制雄雌配子的形成[分别为1.8 nM(95% CI 1.6–2.1 nM)和1.2 nM(95% CI 0.8–1.6 nM)]。DDD107498可在7天后阻断蚊虫中后续的卵囊形成,EC50值为1.8 nM。[1]

感染啮齿类寄生虫Plasmodium berghei的小鼠单次口服实验显示,DDD107498的90%寄生虫抑制率(ED90)为0.57 mg/kg。每天口服给药,服用4天,感染后第7天的ED90值为0.95 mg/kg/天。SCID(重症联合免疫缺陷)小鼠的血样检验表明DDD107498在无性血液阶段感染的最小寄生虫杀灭浓度为10–13 ng/ml。[1]

相比之下,该物质在相当高的浓度(大于20,000倍选择性)下对人类细胞(MRC5和Hep-G2细胞)无毒。DDD107498对临床前物种具有优异的药代动力学属性,包括良好的口服生物可利用度和较长的血浆半衰期。DDD107498有良好的药物样性质,包括与多个物种肝微粒或干细胞孵育的代谢稳定性、在多种介质中良好的溶解性和低蛋白结合。[1]

参考文献:
1. Baragaa B, Hallyburton I, Lee MC et al. A novel multiple-stage antimalarial agent that inhibits protein synthesis. Nature. 2015 Jun 18;522(7556):315-20.