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CX-5461

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Catalog No.
A8337
Pol I介导的rRNA合成抑制剂
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Background

CX-5461 is a potent and orally bioavailable small-molecule inhibitor of rRNA synthesis that specifically inhibits RNA polymerase (Pol) I-driven transcription with IC50 value of 142 nM. CX-5461 exhibits antiproliferative activity against human pancreatic tumor cells MIA Paca-2, human melanoma cells A375 and colorectal carcinoma cells HCT-116 with EC50 values of 74, 58, and 167 nmol/L, respectively. [1].

CX-5461 was revealed to inhibit Pol I transcription via promoting the stabilization of p53. In addition, CX-5461 has been demonstrated to induce autophagy and senescence but not apoptosis in MIA Paca-2 and A375 cell lines.

In vivo, CX-5461 has shown to suppress tumor volume in both MIA Paca-2 and A375 derived xenograft mice models [1].

References:
[1] Drygin D1, Lin A, Bliesath J, Ho CB, O'Brien SE, Proffitt C, Omori M, Haddach M, Schwaebe MK, Siddiqui-Jain A, Streiner N, Quin JE, Sanij E, Bywater MJ,Hannan RD, Ryckman D, Anderes K, Rice WG. Targeting RNA polymerase I with an oral small molecule CX-5461 inhibits ribosomal RNA synthesis and solid tumor growth. Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1418-30

文献引用

1. Rossetti S, Wierzbicki AJ, et al. "Undermining ribosomal RNA transcription in both the nucleolus and mitochondrion: an offbeat approach to target MYC-driven cancer." Oncotarget. 2017 Dec 22;9(4):5016-5031. PMID:29435159
2. Rossetti S, Wierzbicki AJ, et al. "Mammary epithelial morphogenesis and early breast cancer. Evidence of involvement of basal components of the RNA Polymerase I transcription machinery." Cell Cycle. 2016 Aug 2:0. PMID:27485818

Chemical Properties

Physical AppearanceA solid
StorageStore at -20°C
M.Wt513.61
Cas No.1138549-36-6
FormulaC27H27N7O2S
SynonymsCX 5461;CX5461
Solubility≥1.07mg/mL in DMSO
Chemical Name2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-5-oxo-[1,3]benzothiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide
SDFDownload SDF
Canonical SMILESCC1=CN=C(C=N1)CNC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C5=C(C2=O)C=CC(=N5)N6CCCN(CC6)C
运输条件试用装:蓝冰运输。 其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

试验操作

细胞实验:

细胞系

hTERT永生化BJ-hTERT人成纤维细胞,人炎性乳腺癌细胞系SUM 149PT和SUM 190PT,人嗜酸性白血病细胞系EOL-1,人B细胞前体白血病细胞系SEM和人急性单核细胞白血病细胞系THP-1

制备方法

在室温下作为10 mmol/L储备液溶于在50 mmol/L NaH2PO4?(pH 4.5)

反应条件

2 μmol/L, 1 hour

适用范围

用2 μmol/L CX-5461处理HCT-11、A375或MIA PaCa-2将Pol I酶与rDNA启动子的缔合减少40%至60%。在HCT-116细胞中,CX-5461显著减少了Pol I转录因子(TF)与rDNA启动子的结合。在A375和MIA PaCa-2细胞系中,CX-5461抑制DNA合成的IC50范围为16.8至27.9 μmol/L。在实体瘤细胞系中,CX-5461选择性抑制rRNA合成,诱导细胞衰老和自噬。CX-5461靶向Pol I复合物的SL1转录因子,并在实体瘤细胞系中诱导自噬和衰老,相对于正常细胞其选择性地杀死癌细胞。

动物实验: [1]

动物模型

人胰腺癌(MIA PaCa-2)和黑素瘤(A375)的鼠异种移植模型,

给药剂量

口服,50 mg/kg,一天一次或三天一次

应用范围

在人黑素瘤癌(A375)的鼠异种移植模型中,在第32天,CX-5461产生明显的TGI,TGI等于79%。在鼠异种移植模型中生长的人实体瘤显示CX-5461可以口服给药,具有有利的药代动力学和抗肿瘤功效。 CX-5461耐受性良好,动物体重没有明显变化且明显的毒性作用。

其他注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

1. Drygin D, Lin A, Bliesath J, et al. Targeting RNA polymerase I with an oral small molecule CX-5461 inhibits ribosomal RNA synthesis and solid tumor growth[J]. Cancer research, 2011, 71(4): 1418-1430.

生物活性

描述 CX-5461是rRNA合成的抑制剂,作用于Pol I介导的rRNA的转录,IC50值为142 nM。
靶点 Pol I HCT-116 A375 MIA PaCa-2    
IC50 142 nM 167 nM (ED50) 58 nM (ED50) 74 nM (ED50)    

质量控制

化学结构

CX-5461

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