Tegobuvir

Tegobuvir（TGV）是一种针对HCV RNA复制的非核苷类抑制剂，针对基因型1的EC50值小于16 nM，而对其他基因型的EC50值大于100 nM[1，2]。

Tegobuvir通过靶向NS5B聚合酶，抑制HCV的复制。NS5B聚合酶是RNA依赖性的RNA聚合酶，主要负责HCV复制[3,4]。HCV NS5B包含规范的拇指、手指和手掌区域[3]。

在体外HCV复制子中，Tegobuvir对基因型1a和1b的HCV病毒具有有效的活性，在HCV基因型1感染的患者和GT 1a中，EC50比GT 1b中高17倍[5]。然而，tegobuvir对GT2a复制子和GT2a感染性病毒具有较低的活性。此外，tegobuvir对C445F突变的EC50值增加7.1倍[2]。以上数据表明，tegobuvir的机制与HCV NS5B相关。NS5B的不同突变，包括C316Y、C445F和Y452H的数据表明，tegobuvir的抑制效果是由于其与拇指亚结构域发夹区的相互作用[2]。但是，TGV的机理仍未明确界定。在重组的NS5B蛋白中，TGV对NS5B的酶活性没有任何抑制作用[5]。在抗病毒测定中，tegobuvir与CYP1A抑制剂联合使用时， TGV的抗病毒能力降低，表明在经历一个多步代谢激活途径后，TGV与NS5B聚合酶结合[5]。TGV的活性也与特定谷胱甘肽加合物相关 [5]。在HeLa细胞系中，除了亚型的差异，TGV对GT 1b 复制子的效力较低，EC50值小于10 nM。

使用tegobuvir对个别患者治疗8天，HCV RNA的中位数减少1.5 log10 IU/mL。但是，使用PEG-IFN和RBV同时处理，RVR（在第4周，HCV RNA<25 IU/mL）的速率增加[5]。

参考文献：
1. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R, Younossi Z, Foster GR, Horban A et al: Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011, 364(25):2417-2428.
2. Wong KA, Xu S, Martin R, Miller MD, Mo H: Tegobuvir (GS-9190) potency against HCV chimeric replicons derived from consensus NS5B sequences from genotypes 2b, 3a, 4a, 5a, and 6a. Virology 2012, 429(1):57-62.
3. Shih IH, Vliegen I, Peng B, Yang H, Hebner C, Paeshuyse J, Purstinger G, Fenaux M, Tian Y, Mabery E et al: Mechanistic characterization of GS-9190 (Tegobuvir), a novel nonnucleoside inhibitor of hepatitis C virus NS5B polymerase. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55(9):4196-4203.
4. Behrens SE, Tomei L, De Francesco R: Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. EMBO J 1996, 15(1):12-22.
5. Hebner CM, Han B, Brendza KM, Nash M, Sulfab M, Tian Y, Hung M, Fung W, Vivian RW, Trenkle J et al: The HCV non-nucleoside inhibitor Tegobuvir utilizes a novel mechanism of action to inhibit NS5B polymerase function. PLoS One 2012, 7(6):e39163.