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BMS 299897γ-分泌酶抑制剂

BMS 299897

产品编号:A4400
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

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质量控制和MSDS

批次:

化学结构

BMS 299897

BMS 299897 Dilution Calculator

Concentration (start)
x
Volume (start)
=
Concentration (final)
x
Volume (final)
 
 
 
C1
V1
C2
V2

calculate

BMS 299897 Molarity Calculator

Mass
=
Concentration
x
Volume
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MW*
 
 
 
g/mol

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化学性质

CAS号 290315-45-6 SDF Download SDF
化学名 4-[2-[(1R)-1-(N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2,5-difluoroanilino)ethyl]-5-fluorophenyl]butanoic acid
SMILES CC(C1=C(C=C(C=C1)F)CCCC(=O)O)N(C2=C(C=CC(=C2)F)F)S(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)Cl
分子式 C24H21ClF3NO4S 分子量 511.94
溶解度 Soluble in DMSO 储存条件 Store at -20°C
物理性状 White solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

描述 BMS 299897是一种有效的和可口服的γ-分泌酶抑制剂,IC50值为12 nM。
靶点 γ-secretase          
IC50 12 nM          

实验操作

细胞实验 [1]:

细胞系

HEKwt培养物

制备方法

在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

0.01 ~ 10000 nM

实验结果

在HEKwt培养物中加入BMS-299897后,γ分泌酶受抑制,Aβ-(1-40)在培养物上清液中的浓度显著增加。

动物实验 [2]:

动物模型

APP-YAC小鼠

给药剂量

1.5 ~ 150 mg/kg;口服给药

实验结果

在APP-YAC小鼠中,BMS 299897呈剂量依赖性地降低脑和血浆Aβ。

其它注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Burton CR, Meredith JE, Barten DM, Goldstein ME, Krause CM, Kieras CJ, Sisk L, Iben LG, Polson C, Thompson MW, Lin XA, Corsa J, Fiedler T, Pierdomenico M, Cao Y, Roach AH, Cantone JL, Ford MJ, Drexler DM, Olson RE, Yang MG, Bergstrom CP, McElhone KE, Bronson JJ, Macor JE, Blat Y, Grafstrom RH, Stern AM, Seiffert DA, Zaczek R, Albright CF, Toyn JH. The amyloid-beta rise and gamma-secretase inhibitor potency depend on the level of substrate expression. J Biol Chem. 2008 Aug 22;283(34):22992-3003.

[2]. Anderson JJ, Holtz G, Baskin PP, Turner M, Rowe B, Wang B, Kounnas MZ, Lamb BT, Barten D, Felsenstein K, McDonald I, Srinivasan K, Munoz B, Wagner SL. Reductions in beta-amyloid concentrations in vivo by the gamma-secretase inhibitors BMS-289948 and BMS-299897. Biochem Pharmacol. 2005 Feb 15;69(4):689-98.

产品描述

BMS-299897是一种选择性的γ-分泌酶抑制剂,IC50值为12 nM[1]。

γ-分泌酶是一种整合膜蛋白,其已知的底物是淀粉样前体蛋白,参与单次跨膜蛋白跨膜结构域残基的剪切过程。据报道,γ-分泌酶在多个位点切割APP,产生39-42个氨基酸长度的多肽,其中Aβ40是最常见的亚型,而Aβ42最易出现构象变化,从而导致淀粉样原纤维的形成。许多研究表明,γ-分泌酶抑制剂对脑内Aβ合成的减少是治疗阿尔茨海默病的有前途的方法[1] [2]。

BMS 299897是一种选择性的γ-分泌酶抑制剂。在HEKwt培养物中,BMS-299897通过抑制γ-分泌酶,极大增加培养上清中Aβ(1-40)的表达[3]。

在侧脑室内(i.c.v.)注射Aβ(25-35)的雄性Swiss小鼠模型中,Aβ(25-35)诱导阿尔茨海默病的病理模拟毒性,BMS-299897通过抑制γ-分泌酶,显著衰减Aβ(1-42),并减少Aβ(25-35)诱导的毒性。而Aβ(1-42)的积累对毒性或长期记忆障碍有轻微影响[4]。在Tg2576小鼠中,BMS-299897口服给药后,通过抑制γ-分泌酶,显著减少Aβ肽的浓度[2][5]。

参考文献:
[1].  Anderson, J.J., et al., Reductions in beta-amyloid concentrations in vivo by the gamma-secretase inhibitors BMS-289948 and BMS-299897. Biochem Pharmacol, 2005. 69(4): p. 689-98.
[2].  Barten, D.M., et al., Dynamics of {beta}-amyloid reductions in brain, cerebrospinal fluid, and plasma of {beta}-amyloid precursor protein transgenic mice treated with a {gamma}-secretase inhibitor. J Pharmacol Exp Ther, 2005. 312(2): p. 635-43.
[3].  Burton, C.R., et al., The amyloid-beta rise and gamma-secretase inhibitor potency depend on the level of substrate expression. J Biol Chem, 2008. 283(34): p. 22992-3003.
[4].  Meunier, J., et al., The gamma-secretase inhibitor 2-[(1R)-1-[(4-chlorophenyl)sulfonyl](2,5-difluorophenyl) amino]ethyl-5-fluorobenzenebutanoic acid (BMS-299897) alleviates Abeta1-42 seeding and short-term memory deficits in the Abeta25-35 mouse model of Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol, 2013. 698(1-3): p. 193-9.
[5].  Goldstein, M.E., et al., Ex vivo occupancy of gamma-secretase inhibitors correlates with brain beta-amyloid peptide reduction in Tg2576 mice. J Pharmacol Exp Ther, 2007. 323(1): p. 102-8.