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BMN 673PARP抑制剂

BMN 673

产品编号:A4153
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规格 单价 库存 订购数量
10mM (in 1mL DMSO) ¥1,300.00 现货
10mg ¥2,570.00 现货
50mg ¥6,180.00 现货

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

化学结构

BMN 673

相关生物数据

BMN 673

相关生物数据

BMN 673

BMN 673 Dilution Calculator

Concentration (start)
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C1
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V2

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BMN 673 Molarity Calculator

Mass
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化学性质

CAS号 1207456-01-6 SDF Download SDF
化学名 (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorophenyl)-9-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-8,9-dihydro-2H-pyrido[4,3,2-de]phthalazin-3(7H)-one
SMILES FC1=CC2=C3C([C@H](C4=NC=NN4C)[C@@H](C(C=C5)=CC=C5F)NC3=C1)=NNC2=O
分子式 C19H14F2N6O 分子量 380.35
溶解度 ≥19.0 mg/mL in DMSO, ≥14.2 mg/mL in EtOH with ultrasonic and warming, <2.41 mg/mL in H2O 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

BMN673是一种有效的和选择性的PARP1/PARP2抑制剂,Ki值分别为1.2和0.9 nM。.
靶点 PARP          
IC50 0.58 nM          

实验操作

激酶实验[1]:

抑制活性

对于PARP抑制剂Ki测定,在含有0.5 U PARP1酶、0.25x活化的DNA、0.2 mCi[3H] NAD和5 mmol/L冷NAD(Sigma)的96孔FlashPlate中,以50 mL的终体积进行酶测定,反应液中含有10%甘油(v/v)、25 mmol/L HEPES、12.5 mmol/L MgCl2、50 mmol/L KCl、1 mmol/L二硫苏糖醇(DTT)和0.01%NP-40(v/v),pH 7.6。通过将1–100 mmol/L NAD加入含有或不含抑制剂的PARP反应混合物中引发反应,并在室温下孵育1分钟。然后向每个孔中加入50 μl冰冷的20%三氯乙酸(TCA)以终止反应。将板密封并在室温下振摇120分钟,然后离心。使用Top-Count测定结合到FlashPlate的放射性信号。使用不同底物浓度(1-100 mmol/L NAD)的Michaelis-Menten方程确定PARP1的Km值。根据以下公式从酶抑制曲线计算化合物的Ki:Ki ? IC50/[1? (substrate)/Km]。用相同的实验方案测定PARP2酶的Km和化合物的Ki,使用30 ng PARP2、0.25x活化的DNA、0.2mCi [3H] NAD和20 mmol/L冷NAD在室温下反应30分钟。

细胞实验 [2]:

细胞系

SCLC细胞系

制备方法

溶解度有限,若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月

反应条件

24 h-96 h

实验结果

在11个SCLC细胞系中,BMN 673表现出有效的抑制作用,IC50 为1.7到15 nmol/L,均在临床上可实现的范围内。此外,对BMN673的敏感性与DNA修复蛋白表达和PI3K途径活性相关。

动物实验[1]:

动物模型

MX-1肿瘤皮下异种移植物裸鼠。

给药剂量

口服,每天两次,连续28天。

实验结果

BMN 673抑制小鼠中MX-1异种移植物的生长,6只小鼠中的4只被完全抑制。0.33和0.1 mg/kg BMN 673具有良好耐受性,没有动物致死性。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

1. Shen Y, Rehman FL, Feng Y et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res. 2013 Sep 15;19(18):5003-15.

2. Cardnell RJ, Feng Y, Diao L et al. Proteomic markers of DNA repair and PI3K pathway activation predict response to the PARP inhibitor BMN 673 in small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013 Nov 15;19(22):6322-8.

产品描述

BMN673是一种有效的和选择性的PARP1/PARP2抑制剂,Ki值分别为1.2和0.9 nM。BMN673对其它的72个受体、离子通道和酶不起作用[1]。在PARP1的酶法测定中,BMN673的IC50值为0.57 nM。在体外测定时,BMN673比其它已存在的PARP抑制剂具有更大的效力,比如eliparib、rucaparib和olaparib[2]。BMN673也比其它PARP抑制剂更有效地捕获PARP-DNA复合体[3]。

BMN673在体外和体内均具有抗肿瘤活性。在同源重组缺陷的肿瘤细胞和异种移植物中,BMN673抑制细胞增殖。BMN673与DNA损伤剂联合使用具有协同抗肿瘤效应[1]。此外,在小细胞肺癌中,BMN673可能影响DNA修复蛋白的表达水平和PI3K信号通路的状态[4]。

BMN673目前正用于治疗晚期实体瘤或血液恶性肿瘤的多个临床试验中,作为单一药剂或与其它抗癌剂联合使用。

参考文献:
1. Shen Y, Rehman FL, Feng Y et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res 2013; 19: 5003-5015.
2. Cardnell RJ, Byers LA. Proteomic Markers of DNA Repair and PI3K Pathway Activation Predict Response to the PARP Inhibitor BMN 673 in Small Cell Lung Cancer--Response. Clin Cancer Res 2014; 20: 2237.
3. Murai J, Huang SY, Renaud A et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther 2014; 13: 433-443.
4. Cardnell RJ, Feng Y, Diao L et al. Proteomic markers of DNA repair and PI3K pathway activation predict response to the PARP inhibitor BMN 673 in small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 6322-6328.