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BLU9931有效的FGFR4不可逆抑制剂

BLU9931

产品编号:A8706
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规格 单价 库存 订购数量
5mg ¥1,100.00 现货
25mg ¥3,300.00 现货

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Email: sales@apexbio.cn

全球经销商

Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

该产品包含在以下化合物库中:

质量控制

化学结构

BLU9931

BLU9931 Dilution Calculator

Concentration (start)
x
Volume (start)
=
Concentration (final)
x
Volume (final)
 
 
 
C1
V1
C2
V2

calculate

BLU9931 Molarity Calculator

Mass
=
Concentration
x
Volume
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MW*
 
 
 
g/mol

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化学性质

CAS号 1538604-68-0 SDF Download SDF
化学名 N-(2-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-3-methylphenyl)acrylamide
SMILES ClC1=C(C2=CC(C=NC(NC(C(NC(C=C)=O)=CC=C3)=C3C)=N4)=C4C=C2)C(Cl)=C(OC)C=C1OC
分子式 C26H22Cl2N4O3 分子量 509.38
溶解度 ≥50.9mg/mL in DMSO 储存条件 Store at -20°C
运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

激酶实验 [1]:

FGFR1-4生化实验

FGFR激酶抑制试验在针对ATP的KM值下进行。加入或不加入一系列浓度的抑制剂,将皮摩尔至纳摩尔浓度的FGFR蛋白加入含1 μM CSKtide和50 ~ 250 μM ATP的1 × 激酶反应缓冲液中,将其置于25 °C下培育90分钟。加入终止缓冲液停止所有反应。在Caliper EZReader2上读取数据。使用四参数log[抑制剂]对效应模型拟合求IC50值,曲线中点不固定。

细胞实验 [1]:

细胞系

MDA-MB-453、DMS114和Hep 3B细胞

制备方法

该化合物可溶于DMSO。若配制更高浓度的溶液,一般步骤如下:请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。

反应条件

0.3 ~ 300 nM;1小时

实验结果

在MDA-MB-453细胞中,BLU9931呈剂量依赖性地有效减少FGFR4信号传导途径组分(包括FRS2、MAPK和AKT)的磷酸化。在DMS114细胞中,BLU9931对FGFR1信号传导途径组分磷酸化的抑制作用最弱。在Hep 3B细胞中,BLU9931也能有效抑制FGFR4途径组分(除了pAKT)的磷酸化。

动物实验 [1]:

动物模型

携带Hep 3B肿瘤的小鼠

给药剂量

10、30和100 mg/kg;口服给药;每日2次,持续21日

实验结果

BLU9931呈剂量依赖性地抑制Hep 3B肿瘤生长。在100 mg/kg剂量下,BLU9931导致肿瘤消退。 此外,在9只小鼠中,2只于停止治疗后30天没有显示肿瘤复发。

其它注意事项

请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同,但仍处于实验系统误差的允许范围内。

References:

[1]. Hagel M, Miduturu C, Sheets M, Rubin N, Weng W, Stransky N, Bifulco N, Kim JL, Hodous B, Brooijmans N, Shutes A, Winter C, Lengauer C, Kohl NE, Guzi T. First Selective Small Molecule Inhibitor of FGFR4 for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas with an Activated FGFR4 Signaling Pathway. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):424-37.

产品描述

BLU9931是一种有效的FGFR4不可逆抑制剂。BLU9931可有效地抑制FGFR4活性(IC50 = 3 nmol/L),但只能微弱抑制FGFR1(IC50 = 591 nmol/L)、FGFR2(IC50 = 493 nmol/L)和FGFR3(IC50 = 150 nmol/L)活性。

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是成纤维细胞生长因子19(FGF19)的受体;FGF19是一种被严格控制的激素,可在正常肝脏中调控胆汁酸合成和肝细胞增殖。FGFR4是FGFR4信号通路被活化的HCC病人的一种靶向治疗手段。相比其他FGFR家族成员和所有其他激酶,BLU9931对FGFR4具有高度选择性。BLU9931可与FGFR4的ATP结合口袋结合,与Cys552形成共价键。BLU9931的苯胺喹唑啉核可与FGFR4的铰链残基(Ala553)的双配位氢键相互作用,然而二氯二苯基占据疏水口袋,使之具有FGFR家族选择性。通过KINOME扫描法发现,BLU9931只对398个野生型激酶中的两个具有显著的结合活性,即FGFR4(相对DMSO对照抑制率为99.7%;Kd = 6 nmol/L)和CSF1R(相对DMSO对照抑制率为90.1%;Kd = 2716 nmol/L)。

在由于扩增而过表达FGF19的HCC肿瘤异种移植小鼠及由于缺乏FGF19扩增而过表达FGF19 mRNA的肝癌异种移植小鼠中,BLU9931具有显著的抗肿瘤活性。

参考文献:
[1].  Hagel M, Miduturu C, Sheets M et al.First Selective Small Molecule Inhibitor of FGFR4 for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas with an Activated FGFR4 Signaling Pathway. Cancer Discov. 2015 Mar 16. [Epub ahead of print]
[2].  Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, Ciceri P, Wodicka LM, Pallares G, Hocker M, Treiber DK, Zarrinkar PP. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2011 Oct 30;29(11):1046-51.