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BEZ235 TosylateMTOR/ PI3K抑制剂

BEZ235 Tosylate

产品编号:A3238
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

引用文献

1. Winter PS, et al. "RAS signaling promotes resistance to JAK inhibitors by suppressing BAD-mediated apoptosis." Sci Signal. 2014 Dec 23. PMID:25538080

质量控制

化学结构

BEZ235 Tosylate

相关生物数据

BEZ235 Tosylate

相关生物数据

BEZ235 Tosylate

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化学性质

CAS号 1028385-32-1 SDF Download SDF
别名 NVP-BEZ 235 Tosylate; BEZ-235 Tosylate
化学名 4-methylbenzenesulfonic acid;2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-ylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)phenyl]propanenitrile
SMILES CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.CC(C)(C#N)C1=CC=C(C=C1)N2C3=C4C=C(C=CC4=NC=C3N(C2=O)C)C5=CC6=CC=CC=C6N=C5
分子式 C37H31N5O4S 分子量 641.74
溶解度 Soluble in DMSO 储存条件 Store at -20°C
运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

实验操作

激酶实验 [1]:

蛋白激酶实验

除了不含最后20个氨基酸的α之外,PI3Kα、β和δ蛋白由p85 NH2末端的iSH2结构域融合到全长p110蛋白。PI3Kγ为缺失前144个氨基酸的全长蛋白质将所有构建体融合至COOH末端His标签以便于纯化,然后克隆到pBlue-Bac4.5(α、β和δ亚型)或pVL1393(γ亚型)质粒。然后将不同载体与BaculoGold WT基因组DNA共转染。使用Kinase-Glo测定法测试化合物对PI3K的活性。激酶反应在384孔黑板(Corning)中进行。每孔加入50 μL实验项目(90%DMSO)和5μL反应缓冲液,反应缓冲液包含10 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5)、50 mmol/L NaCl、3 mmol/L MgCl2、1 mmol/L DTT和0.05% CHAPS,还包含有10 μg/mL PI底物(1-α-磷脂酰肌醇)和Avanti Polar Lipids,在3%辛基葡糖苷中制备。加入PI3K蛋白,110α、p110β、p110δ和p110γ的含量分别为10、25、10和150 nmol/L。通过在反应缓冲液加入5μL浓度为1 μmol/L的ATP开始反应,p110α、p110β和p110δ反应60分钟,p110γ反应120分钟,然后通过加入10 μL激酶-Glo缓冲液。然后在Synergy 2读取器(BioTek)读取板中进行发光检测。

细胞实验 [1]:

细胞系

人前列腺肿瘤细胞系PC3M,U87MG胶质母细胞瘤细胞系

溶解方法

可溶于DMSO。若获取更高浓度的溶液,可在37℃下孵育10分钟,随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。

反应条件

10-50 nmol/L,30 min

应用

在U87MG胶质母细胞瘤PTEN阴性细胞系中,NVP-BEZ235以剂量依赖性方式降低S473P-Akt和T308P-Akt水平。在稳定表达GFP-FKHRL1嵌合蛋白的U2OS细胞中,NVP-BEZ235诱发核重新定位。在PTEN无效细胞系PC3M和U87MG中,NVP-BEZ235以剂量依赖性方式降低细胞增殖,平均GI50为10-12 nmol/L。在PC3M细胞中,NVP-BEZ235(10-50 nmol/L)增加了G1群体细胞数目。在p53阴性PC3M细胞系中,NVP-BEZ235显著增加细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27Kip1的量。

动物实验 [1]:

动物模型

PC3M肿瘤裸鼠,U87MG荷瘤小鼠

给药剂量

口服,每日50 mg/kg或25 mg/kg每日两次

应用

NVP-BEZ235(50 mg/kg)在血浆中迅速出现,0.5h的Cmax为1.68 μmol/L,C24h为0.03 μmol/L。在U87MG荷瘤小鼠中,NVP-BEZ235的次优剂量(25 mg/kg/d)至最佳(45 mg/kg/d)引起肿瘤消退。NVP-BEZ235作为单一药物口服时引起疾病停滞,体内组合研究表明NVP-BEZ235可以增强其它抗癌剂的功效。

注意事项

由于实验环境的不同,实际溶解度可能与理论值略有不同,请测试室内所有化合物的溶解度。

References:

[1]. Maira S M, Stauffer F, Brueggen J, et al. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity[J]. Molecular cancer therapeutics, 2008, 7(7): 1851-1863

产品描述

BEZ235是咪唑喹啉衍生物,抑制PI3K和mTOR激酶,具有低纳摩尔的IC50值。在临床前动物研究中,BEZ235表现出良好的耐受性,临床试验具有一定的胃肠道副作用,但在可接受范围内 [1, 2]。它与ATP竞争结合激酶的ATP结合位点,可逆地降低了酶的活性,从而导致肿瘤细胞的生长停滞于G1期[1]。除了抑制细胞生长,BEZ235也可阻断VEGF诱导的血管生成[3],还可能抑制DNA-PKcs[4]。

在体外和体内实验中,BEZ235显示出潜在的抗肿瘤活性。BEZ235抑制多种癌细胞系中的细胞生长,不依赖于PI3K途径的突变状态[5]。在异种移植小鼠模型中,BEZ235阻断PI3K信号,并显示抗肿瘤活性[1, 5]。联合给药研究表明,BEZ235可以增强替莫唑胺(temozolomide)的功效[1]。

临床数据表明,BEZ235治疗具有抗肿瘤活性,特别是对于PI3K信号传导途径失调的癌症患者。目前该化合物作为单一疗法或与其他药剂组合使用进行多个临床试验。

参考文献:
1. Maira SM, Stauffer F, Brueggen J et al. Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther 2008; 7: 1851-1863.
2. Markman B, Tabernero J, Krop I et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study of the oral phosphatidylinositol-3-kinase and mTOR inhibitor BGT226 in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2012; 23: 2399-2408.
3. Schnell CR, Stauffer F, Allegrini PR et al. Effects of the dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor NVP-BEZ235 on the tumor vasculature: implications for clinical imaging. Cancer Res 2008; 68: 6598-6607.
4. Mukherjee B, Tomimatsu N, Amancherla K et al. The dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 is a potent inhibitor of ATM- and DNA-PKCs-mediated DNA damage responses. Neoplasia 2012; 14: 34-43.
5. Serra V, Markman B, Scaltriti M et al. NVP-BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, prevents PI3K signaling and inhibits the growth of cancer cells with activating PI3K mutations. Cancer Res 2008; 68: 8022-8030.