AVL-292

CC-292（原名AVL-292）是一种口服有效的、高效的不可逆小分子BTK抑制剂，IC50值为0.5 nM，EC50值为8 nM[1]。

B细胞受体（BCR）信号通路通过调节细胞选择、成熟、增殖及抗体生成，在B细胞的命运与功能方面起着重要作用。作为Tec激酶家族中的一种酪氨酸激酶，BTK在BCR信号通路的激酶中是一个独特的治疗靶点。研究发现，人体内BTK基因功能缺失突变会导致X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，其特征为B细胞完全缺失、血清免疫球蛋白含量低及复发性感染，这些特征表明，在B细胞的发展和免疫球蛋白产生的过程中BTK不可缺少。CC-292通过与Cys481残基形成共价键来抑制BTK[2]。

已在免疫印迹分析中检验CC-292的抑制活性，其表明在人幼稚原代B细胞中，CC-292强效抑制自磷酸化。此外，经流式细胞术检测CD69的上调也表明，CD69表达呈剂量依赖性降低，且CC-292体外表达水平增加。人类B细胞共价探针分析及酶联免疫吸附试验(ELISA)量化方法表明，在浓度为10 nM的CC-292中孵育1小时后，BTK的占有率为42%。

进行CC-292体内研究，在胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型中，CC-292口服给药，结果表明BTK占有率和疾病抑制性呈正相关关系。另外，临床试验评估CC-292，结果表明其半衰期为1.9小时，且对B-NHL、WM及CLL病人有疗效[2]。

参考文献：
[1]. Evans E K, Aslanian S, Karp R, et al. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2013, 346(2): 219-228.
[2]. Aalipour A, Advani R H. Bruton tyrosine kinase inhibitors: a promising novel targeted treatment for B cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2013, 163(4): 436-443.