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AT-101BH3-类似物,棉酚对映异构体

AT-101

产品编号:A3196
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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

质量控制和MSDS

批次:

化学结构

AT-101

AT-101 Dilution Calculator

Concentration (start)
x
Volume (start)
=
Concentration (final)
x
Volume (final)
 
 
 
C1
V1
C2
V2

calculate

AT-101 Molarity Calculator

Mass
=
Concentration
x
Volume
x
MW*
 
 
 
g/mol

calculate

化学性质

CAS号 90141-22-3 SDF Download SDF
别名 (R)-(-)-Gossypol;R-(-)-gossypol acetic acid;AT 101;AT101
化学名 7-(8-formyl-1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde
SMILES CC1=C(C(=C2C(=C1)C(=C(C(=C2C=O)O)O)C(C)C)O)C3=C(C=C4C(=C3O)C(=C(C(=C4C(C)C)O)O)C=O)C
分子式 C30H30O8 分子量 518.55
溶解度 Soluble in DMSO 储存条件 Store at -20°C
物理性状 Yellow solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

Description AT-101是棉酚的R-异构体。
靶点 Bcl-2 Bcl-XL Mcl-1      
IC50            

实验操作

细胞实验 [1]:

细胞系

CLL(慢性淋巴性白血病) B细胞

溶解方法

在DMSO中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月

反应时间

1, 3, 10, 15, 20, 30μm作用 24h; 20μm作用 4, 8, 24 hours

应用

AT-101在CLL B细胞中能够诱导凋亡,克服微环境介导的抵抗,并且不对正常的基质细胞产生影响。AT-101能够导致Mcl-1(骨髓细胞白血病1)切割,呈现时间和剂量的依赖性。全长Mcl-1的降低与膜联蛋白阳性和PARP(聚ADP-核糖聚合酶)切割密切相关。

动物实验[2]:

动物模型

带有来自于Ptch+/-; p53-/-小鼠来源的颅内同种异体移植成神经管细胞瘤的无胸腺裸鼠

剂量

20或 40 mg/kg,每日口服

应用

AT-101的治疗明显抑制了同种异体移植的小鼠成神经管细胞瘤的生长。在体内,AT-101可以通过抑制Hh通路来抑制Hh驱使的成神经管细胞瘤的生长。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1]. Balakrishnan K,Burger J, et al, AT-101 induces apoptosis in CLL B cells and overcomes stromal cell–mediated Mcl-1 induction and drug resistance.Blood,2009,113(1): 149–153.

[2]. Wang J1, Peng Y, et al, AT-101 inhibits hedgehog pathway activity and cancer growth. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Sep;76(3):461-9. doi: 10.1007/s00280-015-2812-x. Epub 2015 Jun 26.

产品描述

AT101,一种分离自棉子的天然产物,具有BH3类似结构,被确定为Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1的小分子抑制剂,在不同的癌细胞系中强效诱导细胞凋亡[ 1 ]。AT101是世界上首批进入临床试验的小分子Bcl-2抑制剂之一,现在处于针对激素难治性前列腺癌和其他类型癌症的二期临床试验[ 2 ,3 ]。棉酚副作用鲜有报道,其中棉酚的主要副作用是治疗第三个月的恶心和呕吐,或治疗过程早期的发疹[ 4 ]。因此,AT101是临床安全的[ 2 ,3 ],并且可以在肿瘤治疗中用作潜在的细胞凋亡诱导剂。

作为一种BH3类似物,AT-101结合至抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的疏水性表面结合槽BH3,阻断其与Bcl-2蛋白家族的促凋亡成员的异源二聚化作用,例如Bad、Bid以及Bim;这可导致抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。临床前试验表明,棉酚不仅中断抗细胞凋亡和促细胞凋亡Bcl-2家族蛋白之间的互相作用,而且诱导BH3 蛋白(例如Puma和Noxa)上调或抑制XIAP 表达[ 5 ]。因而,棉酚通过激活细胞凋亡因子而非Bcl-2家族来诱导细胞凋亡。在体外,AT-101通过激活caspase-9诱导细胞凋亡。

在体内,AT101延迟VCaP 前列腺癌异种移植物的雄激素非依赖性生长开始。棉酚可以中和抗细胞凋亡Bcl-2蛋白并诱导Bax激活[ 1 ]。然而,棉酚的功能并不限于对细胞凋亡和促细胞凋亡Bcl-2蛋白间互相作用的影响。一些研究表明,棉酚能够下调Bcl-2、Bcl-xL以及XIAP的表达[ 6 ]或诱导Puma和Noxa 表达。因此,已经证实棉酚的细胞凋亡作用被前列腺癌异种移植小鼠模型中存在的雄激素削弱。

参考文献:
[1].  Meng Y, Tang W,Dai Y, et al. Natural BH3-mimetic (-)-gossypol chemosensitizes human prostate cancer via Bcl-xL inhibition accompanied by increase of Puma and Noxa.Molecular cancer therapeutics,2008,7(7): 2192–2202.
[2].  Liu G,Kelly W. K,Wilding G,et al. An Open-Label, Multicenter, Phase I/II Study of Single-Agent AT-101 in Men with Castrate-Resistant Prostate Cancer (CRPC).Clinical Cancer Research,2009,15(9): 3172–3176.
[3].  Van Poznak C, Seidman A. D,Reidenberg M,et al. Oral gossypol in the treatment of patients with refractory metastatic breast cancer: a phase I/II clinical trial,Breast Cancer ResTreat ,2001,66(3):239-48.
[4].  Qiu J,Levin L. R,Buck J,et al. Different pathways of cell killing by gossypol enantiomers.Exp Biol Med (Maywood) ,2002,227(6):398-401.
[5].  Balakrishnan K,Burger J. A,Wierda W. G,et al. AT-101 induces apoptosis in CLL B cells and overcomes stromal cell–mediated Mcl-1 induction and drug resistance.Blood,2009,113(1): 149–153.
[6]. Sung B,Ravindran J,Prasad S,et al.Gossypol Induces Death Receptor-5 through Activation of the ROS-ERK-CHOP Pathway and Sensitizes Colon Cancer Cells to TRAIL.J Biol Chem,2010,285(46): 35418–35427.