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ARRY-380酪氨酸激酶HER2和P95-HER2抑制剂。

ARRY-380

产品编号:A8366
ApexBio 的所有产品仅用作科研,我们不为任何个人用途提供产品和服务
规格 单价 库存 订购数量
10mM (in 1mL DMSO) ¥2,710.00 现货
5mg ¥1,320.00 现货
10mg ¥2,460.00 现货
50mg ¥7,920.00 现货

电话: 021-55669583

Email: sales@apexbio.cn

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Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.

质量控制

化学结构

ARRY-380

ARRY-380 Dilution Calculator

Concentration (start)
x
Volume (start)
=
Concentration (final)
x
Volume (final)
 
 
 
C1
V1
C2
V2

calculate

ARRY-380 Molarity Calculator

Mass
=
Concentration
x
Volume
x
MW*
 
 
 
g/mol

calculate

化学性质

CAS号 937265-83-3 SDF Download SDF
别名 ARRY380; ARRY 380
化学名 6-[5-[(2-methylsulfonylethylamino)methyl]furan-2-yl]-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazolin-4-amine
SMILES CC1=C(C=CC(=C1)NC2=NC=NC3=C2C=C(C=C3)C4=CC=C(O4)CNCCS(=O)(=O)C)OC5=CC6=NC=NN6C=C5
分子式 C29H27N7O4S 分子量 569.63
溶解度 ≥28.5mg/mL in DMSO 储存条件 Store at -20°C
物理性状 A solid 运输条件 试用装:蓝冰运输。
其他可选规格:常温运输或根据您的要求用蓝冰运输。
一般建议 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。

生物活性

描述 ARRY-380是一种口服生物可利用的、有效的和选择性的小分子酪氨酸激酶HER2和P95-HER2抑制剂,IC50值分别为8 nM和7 nM。
靶点 p95-HER2 HER2 EGFR      
IC50 7 nM 8 nM 4 μM      

实验操作

细胞实验 [1]:

细胞系

BT474细胞,NIH-3T3细胞

溶解方法

在DMSO中的溶解度>28.5mg/mL。为了获得更高的浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月

反应时间

N/A

应用

ARRY-380是ErbB2(Her2人类表皮生长因子受体2)的具有口服活性和选择性的小分子抑制剂。它抑制ErbB2的IC50为14nm,在BT474细胞中它可以抑制ErbB2的磷酸化,其IC50为21nm。ARRY-380也可以强有效的抑制AKT(蛋白激酶B)的磷酸化,诱导BT474细胞的凋亡和生长抑制。在稳定转染了有持续活性的ErbB2 (3T3-rErbB2)的NIH-3T3细胞中,ARRY-380可以显著抑制肿瘤生长。

临床实验[2]:

疾病模型

HER2阳性的癌症患者(包括HER2阳性的转移性乳腺癌患者)

剂量

剂量递增队列(HER2阳性的癌症):在循环1中从25 mg(每天2次)开始递增的,按照计划依次为50, 100, 200, 300, 500, 650 和800 mg剂量的药物,每日两次,连续28天。(最大耐受含量为600mg,每日两次)扩展队列(HER2阳性的转移性乳腺癌患者):在循环2中600mg,每日两次,连续28天

应用

ARRY-380与传统的现在在使用的HER2/EGFR(表皮生长因子受体)的双重抑制剂不同,它有着较低的腹泻和疹的发生率和严重程度,并且在严重的预先处理过的HER2阳性的转移性乳腺癌患者中有着较好的抗肿瘤活性,这对它的未来发展是有利的。

注意事项

请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。

References:

[1]. Pheneger, T., et al., In vitro and in vivo activity of ARRY-380: A potent, small molecule inhibitor of ErbB2. Presented at the American Association of Cancer Research 100th Annual Meeting Apr 18-22, 2009; Cancer Res 69 (abstr 1795).

[2]. Moulder SL1, Borges VF2, et al, Phase I Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+-Advanced Solid Tumors, with an Expansion Cohort in HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC). Clin Cancer Res. 2017 Jul 15;23(14):3529-3536. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1496. Epub 2017 Jan 4.

产品描述

HER2是人表皮生长因子受体(HER/ EGFR/ ERBB)家族的成员。基因的扩增或过表达在特定侵袭性乳腺癌的发生和发展中起重要作用。ARRY-380是人表皮生长因子受体酪氨酸激酶ErbB-2(也称为HER2)的口服生物抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。

体外实验:研究称,ARRY-380是一个可逆的、ATP竞争性的抑制剂,针对HER2酶,在纳摩尔水平就可发挥活性。基于细胞的实验中,与EGFR相比,ARRY-380对HER2有约500倍的选择性,对缩短的P95-HER2等效[1]。

在体实验:在两个ErbB2驱动的颅内肿瘤异种移植模型中,ARRY-380显著提高生存率,与其他ErbB2的药物相比具有更高的活性。此外,研究表明,对于ErbB2+ MBC的患者,ARRY-380具有持久的临床活性。这些临床前和临床的数据表明,ARRY-380可以为ErbB2+ MBC脑转移患者提供更好的治疗,值得深入研究[2]。

临床试验:在一期临床试验中,对15例患者分5个给药组群进行剂量25到300 mg给药治疗,没有观察到剂量依赖毒副作用(DLTs),2例给予200毫克剂量水平的病人未显示药物相关的副作用,包括1级恶心、皮疹和疲劳和2级乏力。对药代动力学参数进行分析(PK分析)结果表明,最大血药浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC)随给药剂量的增加而增加,所有病人中,平均Tmax为2小时,平均半衰期(t1/2)为4.6。ARRY-380对两名疾病情况大于等于4个月的HER2+阳性乳腺癌患者没有显著毒性。经过2个周期的ARRY-380治疗后,其中的一个患者的肝转移显著降低(28%),目前正在继续用药。这些结果表明,ARRY-380具有安全性,临床效果较好。增加剂量的MTD有待进一步确定[3]。

参考文献:?
[1] S. L. Moulder, V. Borges, S. K. L. Chia, T. Baetz, E. Barrett, J. Garrus, K. Guthrie, C. Kass, E. Laird, J. Lyssikatos, F. Marmsater, E. Wallace. ARRY-380, a Selective HER2 Inhibitor: From Drug Design to Clinical Evaluation. Poster of AACR-NCI-EORTC, Nov 12-16, 2011, San Francisco, CA.
[2] Victoria Dinkel, Deborah Anderson, Shannon Winski, Jim Winkler, Kevin Koch and Patrice Lee. ARRY-380, a potent, small molecule inhibitor of ErbB2, increases survival in intracranial ErbB2+ xenograft models in mice. Poster available at www.arraybiopharma.com
[3] S. Chia, T. Baetz, S. D'Aloisio, G. Fernetich, B. Freeman, E. Barrett, C. Kass, J. Kang, B. Sajan, S. Moulder, and J. Garrus. A Phase 1 Study To Assess the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of ARRY-380 – An Oral Inhibitor of HER2. Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract nr 5111.