AG 045572

AG 045572也称为CMPD1，是促性腺激素释放激素（GnRH）的非肽类拮抗剂[1]，对人类和小鼠GnRH受体的Ki值分别为6.0 nM和2.2 nM [2]。

促性腺激素释放激素是一种神经内分泌的十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro- Gly-NH2)。它在丘脑的神经血管端合成，随后以脉动方式直接分泌到垂体门的血液中。GnRH选择性结合于垂体前叶促性腺细胞膜的特异性受体，刺激促性腺激素释放激素（卵泡刺激素（FSH）和促黄体生成激素（LH））的合成。FSH和LH分别刺激配子和性腺的性类固醇生成[3]。

在表达人GnRH受体的293细胞中，GnRH浓度依赖性增加总[3H]肌醇磷酸的积累。GnRH应答的希尔系数为0.98 ± 0.05，EC50为0.6 ± 0.15 nM (n = 10)。AG 045572本身并不影响肌醇磷酸盐的基础水平。但是AG 045572浓度依赖性地抑制GnRH应答反应。人类受体六个类似实验中AG 045572的平均KB ± S.E.值为25 ± 0.9 nM。TRH浓度依赖性刺激GGH3细胞中总肌醇磷酸的积累，EC50值为2.4 ± 0.16。浓度高达10 μM的AG 045572对TRH刺激的过磷酸肌醇的积累没有明显的抑制作用[3]。

在阉割的雄性大鼠中，口服给药100 mg/kg的AG 045572后，血浆LH的浓度被完全抑制高达8小时。10 mg/kg 的AG 045572单次静脉给药后0.5小时，LH水平几乎降低至基线，这种效果持续不到2小时。20 mg/kg 的AG 045572单次静脉内注射降低完整雄性大鼠中的睾酮浓度[2]。在完整的雄性大鼠，100 mg/kg单剂量给药AG 045572，抑制睾酮浓度在阉割范围长达24小时[4]。

参考文献：
[1].  Barnes MJ, Burschka C, Büttner MW, et al. Silicon Analogues of the Nonpeptidic GnRH Antagonist AG-045572: Syntheses, Crystal Structure Analyses, and Pharmacological Characterization. ChemMedChem, 2011, 6(11): 2070-2080.
[2].  Zhu YF, Chen C, Struthers RS. Nonpeptide gonadotropin releasing hormone antagonists. Annu. Rep. Med. Chem, 2004, 39(99): 110.
[3].  Anderes KL, Luthin DR, Castillo R, et al. Biological characterization of a novel, orally active small molecule gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist using castrated and intact rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305(2): 688-695.
[4].  Herbst KL. Gonadotropin-releasing hormone antagonists. Current opinion in pharmacology, 2003, 3(6): 660-666.