A-317491

A-317491是一种高亲和力的、选择性的P2X2/3和 P2X3受体拮抗剂，对人P2X2/3和 P2X3的Ki值分别为9和22 nM[1]。

P2X3受体是一种ATP敏感的配体门控离子通道，在感觉传入神经元上表达。其与P2X2受体结合后，可形成异聚受体P2X2/3。不同于P2X2受体，P2X2/3可被低浓度的α, β-亚甲三磷酸腺苷（α, β-me ATP ，P2X3激动剂）激活。作为离子通道，P2X3受体在传播疼痛信号中发挥作用。A-317491是第一个非核苷类的高选择性P2X2/3和P2X3受体拮抗剂。它在患有神经性疼痛和慢性炎症的动物模型中具有镇痛作用[2]。

在稳定转染人P2X2和P2X3受体的1321N1人星形细胞瘤细胞的细胞膜中，3 nM的A-317491具有60%的总结合，且添加CaCl2可增强结合力。另外，研究发现该结合是可逆的。在大鼠背根神经节（DRG）神经元中，A-317491剂量依赖性地阻滞背根神经节电流，IC50值为15 nM。A-317491对P2X2/3和P2X3具有高度选择性，它对其他P2X和P2Y2受体，如P2X1 (Ki值为2.5 μM)和P2X2 (Ki值为4.1 μM)，效力较弱[2和3]。

在CFA诱导热痛觉过敏的大鼠模型中，鞘内给药30和100 nM剂量的A-317491都表现出明显的抗痛觉过敏作用。只在足底给药300 nM剂量的A-317491表现出显著的抗痛觉过敏作用。在过角叉菜胶用药的大鼠中，鞘内给药30和100 nM剂量的A-317491均产生抗痛觉过敏作用。在神经性异常疼痛的CCI和L5-L6模型中，鞘内给药10和30 nM剂量的A-317491导致其对纤毛机械刺激针刺激有明显的戒断反应[4]。

参考文献：
[1] Jarvis MF, Burgard EC, McGaraughty S, Honore P, Lynch K, Brennan TJ, Subieta A, Van Biesen T, Cartmell J, Bianchi B, Niforatos W, Kage K, Yu H, Mikusa J, Wismer CT, Zhu CZ, Chu K, Lee CH, Stewart AO, Polakowski J, Cox BF, Kowaluk E, Williams M, Sullivan J, Faltynek C.  A-317491, a novel potent and selective non-nucleotide antagonist of P2X3 and P2X2/3 receptors, reduces chronic inflammatory and neuropathic pain in the rat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Dec 24;99(26):17179-84.
[2] Neelands TR, Burgard EC, Uchic ME, McDonald HA, Niforatos W, Faltynek CR, Lynch KJ, Jarvis MF.  2', 3'-O-(2,4,6,trinitrophenyl)-ATP and A-317491 are competitive antagonists at a slowly desensitizing chimeric human P2X3 receptor. Br J Pharmacol. 2003 Sep;140(1):202-10. Epub 2003 Jul 29.
[3] Jarvis MF, Bianchi B, Uchic JT, Cartmell J, Lee CH, Williams M, Faltynek C.  [3H]A-317491, a novel high-affinity non-nucleotide antagonist that specifically labels human P2X2/3 and P2X3 receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Jul;310(1):407-16.
[4] McGaraughty S, Wismer CT, Zhu CZ, Mikusa J, Honore P, Chu KL, Lee CH, Faltynek CR, Jarvis MF.  Effects of A-317491, a novel and selective P2X3/P2X2/3 receptor antagonist, on neuropathic, inflammatory and chemogenic nociception following intrathecal and intraplantar administration. Br J Pharmacol. 2003 Dec;140(8):1381-8.